Приложение N 1. Указания по оценке степени контаминации контрольной группы животных исследуемым веществом (лекарственным средством)

Приложение N 1
к Руководству по проведению
доклинических исследований
токсичности при повторном
(многократном) введении
действующих веществ
лекарственных препаратов
для медицинского применения

Указания по оценке степени контаминации контрольной группы животных исследуемым веществом (лекарственным средством)

I. Общие положения

1. В ходе исследований токсичности при повторном (многократном) введении исследуемого вещества (лекарственного средства) возможна контаминация (загрязнение) образцов, взятых у животных из контрольной группы (далее - контрольные образцы) исследуемым веществом (лекарственным средством) или антителами к исследуемому веществу (лекарственному средству), связанная либо с контаминацией организма животных, либо с контаминацией непосредственно контрольных образцов.

2. Контаминация контрольных образцов может быть обусловлена множеством причин, при этом в большинстве случаев источник контаминации сложно установить. При проведении некоторых видов исследований (например, исследований канцерогенности и репродуктивной токсичности) степень контаминации контрольных образцов является значительной и может привести к аннулированию результатов исследования или к принятию отрицательного решения по заявлению на регистрацию лекарственного препарата.

3. Во время токсикологических исследований (независимо от используемого пути введения, величин доз и продолжительности введения исследуемого вещества (лекарственного средства)), риск контаминации контрольной группы животных исследуемым веществом (лекарственным средством) достаточно высок. Это связано с тем, что отсутствует обязанность исследователя подвергать контрольные образцы анализу. Допускается получить и проанализировать такие образцы только в случае, если предполагается, что это поможет интерпретации результатов или валидации аналитических методов исследования.

4. Значительная степень контаминации животных из контрольной группы может приводить к аннулированию результатов исследований вследствие их низкого качества или недостаточности полученных токсикокинетических данных, не позволяющих провести в рамках доклинических исследований полноценную интерпретацию профиля безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) и оценку риска его применения для человека.

5. Настоящий документ содержит указания по количественному определению содержания исследуемого вещества (лекарственного средства) в контрольных образцах в рамках доклинических исследований безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства), о репортировании данных и оценке влияния контаминации исследуемого вещества (лекарственного средства) на валидность таких исследований.

6. В целях подтверждения общего качества и валидности доклинических исследований токсичности настоящий документ описывает подходы к оценке контаминации животного из контрольной группы и контрольных образцов и подтверждению ее отсутствия.

II. Подходы к оценке контаминации животных контрольной группы

1. Необходимость отбора и анализа контрольных образцов

7. Процедуру отбора контрольных образцов и аналитические методики их изучения следует включить в программу токсикокинетической оценки, проводимой в рамках доклинических исследований безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства). Проведение анализа контрольных образцов может потребоваться одновременно с проведением анализа образцов от животных из опытной группы.

2. Виды исследований

8. Сбор и анализ контрольных образцов следует осуществлять во всех опорных исследованиях, предусматривающих проведение токсикокинетической оценки.

9. При проведении исследований на негрызунах контрольные образцы следует собирать и анализировать тем же образом, что и образцы от животных из опытной группы. При исследованиях на грызунах контрольные образцы следует собирать и анализировать по меньшей мере приблизительно в районе t_max исследуемого вещества (лекарственного средства).

3. Путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства)

10. Поскольку контаминация контрольных образцов возможна в исследованиях с использованием всех путей введения исследуемого вещества (лекарственного средства), взятие и анализ контрольных образцов необходимо осуществлять независимо от пути его введения.

4. Последствия контаминации контрольных образцов, меры для установления источника контаминации и меры, принимаемые при обнаружении контаминации

11. Следовые количества контаминирующего вещества ниже предела количественного определения аналитической методики могут считаться незначимыми.

12. Контаминация контрольных образцов подтвержденная по итогам проведения исследований in vivo ставит под сомнение валидность и (или) достоверность всего исследования. Контаминация контрольных образцов подтвержденная по итогам проведения исследований ex vivo, может поставить под сомнение валидность и (или) достоверность соответствующей токсикокинетической оценки исследуемого вещества (лекарственного средства).

13. Решение об аннулировании всех результатов исследования или соответствующей токсикокинетической оценки в рамках исследования зависит от нескольких параметров, подлежащих тщательному анализу, включая в себя степень контаминации и ее влияние на валидность статистического анализа, определение границ безопасности для контаминирующего вещества и достоверность его экспозиций, установленных у животных, которым вводилось исследуемое вещество (лекарственное средство).

14. Если отмечается существенная контаминация контрольных образцов исследуемым веществом (лекарственным средством) в степени, способной повлиять на валидность исследования, следует провести расследование и установить источники контаминации. Заявителю следует принять меры для выяснения того, каким образом произошла контаминация: в рамках исследования in vivo или ex vivo. К таким мерам могут относиться проведение идентификации исследуемого вещества (лекарственного средства) и плазменных метаболитов в контрольных образцах, обнаружение антител к исследуемому веществу (лекарственному средству) в отношении биотехнологического лекарственного средства, а также другие меры. После установления источника контаминации следует принять соответствующие корректирующие меры.

15. Если произошла существенная контаминация контрольных образцов исследуемым веществом (лекарственным средством) в ходе доклинических исследований по изучению его безопасности, следует включить сведения о частоте, характере и степени контаминации контрольных образцов в заключительные отчеты об исследовании и сделать вывод о влиянии контаминации на валидность исследования. Независимо от степени контаминации контрольных образцов данные, полученные при их анализе необходимо включать в токсикокинетическую часть заключительных отчетов об исследовании, а также в резюме доклинических исследований и раздел 2.4 модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата, вместе с оценкой их релевантности и влияния на валидность исследования на интерпретацию результатов и на оценку рисков применения исследуемого вещества (лекарственного средства) для человека.