Продвижение отечественных лекарственных препаратов в страны ЕС (Г.Н. Гильдеева, журнал "Вестник Росздравнадзора", N 5, сентябрь-октябрь 2017 г.)

Продвижение отечественных лекарственных препаратов в страны ЕС

Г.Н. Гильдеева,

к.б.н.,

доцент кафедры организации и управления в

сфере обращения лекарственных средств ГБОУ ВПО

"Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Журнал "Вестник Росздравнадзора", N 5, сентябрь-октябрь 2017 г., с. 26-31.

Задача продвижения российских фармацевтических разработок за рубеж является одной из первостепенных как для производителей, так и для государства. В 2009 г. была принята Федеральная целевая программа "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года" ("Фарма-2020"), одна из целей которой - увеличить к 2020 г. объем экспорта медицинской продукции в восемь-десять раз. Достичь таких результатов возможно за счет производства качественных воспроизведенных препаратов, инновационных препаратов и биоаналогов. Сегодня в связи с девальвацией рубля наступил удачный момент для экспансии отечественной фармацевтической продукции на другие рынки, в частности, на рынок ЕС.

Введение

Анализ экспорта отечественных лекарственных препаратов на зарубежные рынки показал, что главными покупателями российской продукции остаются страны постсоветского пространства. В то же время взятый правительством РФ курс на приведение производства лекарственных средств к международным стандартам поспособствовал началу освоения Европейского рынка и региона Латинской Америки [1-3].

В последние 3 года наблюдалась незначительная отрицательная динамика экспорта в денежном выражении, однако в 2016 г. сложилась более благоприятная ситуация: общий объем экспорта готовых лекарственных средств составил 305 млн. долларов, и это менее чем на 1% ниже показателя предшествующего года, тогда как в 2015 г. падение достигало 6%. Рост экспорта в натуральном выражении в 2016 г. составил 6,3% [4].

Для экспансии продукции отечественных фармпроизводителей на европейский рынок существует ряд сдерживающих факторов. В частности, это большие расходы на продвижение товара и регистрационные действия за рубежом. Так, для регистрации оригинальных препаратов в Европейском союзе (ЕС) нужны дорогостоящие клинические исследования с участием в них пациентов именно тех стран, где препарат планируется продавать [5].

Еще одним серьезным сдерживающим фактором для российского фармацевтического экспорта является отсутствие соглашения о взаимном признании GMP-сертификатов между РФ и ЕС. Поэтому российские фармацевтические производители обязаны проходить GMP-инспекцию со стороны регуляторных органов тех стран, куда планируется поставлять лекарственные препараты. Поскольку подобная сертификация связана с выездным инспекторатом, это требует не только финансовых, но и значительных временных и, как правило, технологических инвестиций. Даже при условии, что с производством все в порядке, процедура занимает не менее полугода в ожидании заключения. Аналогичное требование в отношении зарубежных производителей действует и в России.

Также российские производители слабо понимают достаточно жесткую систему регистрационных процедур, действующих в странах Европы и США. Существенной проблемой является отсутствие профессиональных кадров, обладающих опытом регистрации лекарственных препаратов за рубежом.

Нормативно-правовая база, регламентирующая подготовку и формирование регистрационного досье в ЕС

С момента принятия в 1965 г. первой директивы по вопросам фармации законодательство в этой области обращения лекарственных средств в странах - членах ЕС сосредоточило внимание на двух главных целях: охрана здоровья населения и свободное движение товаров.

Современное европейское законодательство по медицинской продукции собрано в Положении о медицинской продукции в Европейском союзе, которое охватывает:

- правила и директивы (обязательное законодательство);

- "информацию для заявителей" (как подать заявление для получения разрешения на реализацию лекарственного препарата);

- методические рекомендации по проведению исследований качества, эффективности и безопасности медицинской продукции;

- справочники по Надлежащей производственной практике (GMP) и по контролю за действием лекарств.

Основные директивы по вопросам фармации в ЕС:

- Директива 2001/83/ЕС от 06.11.2001 "О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека" [6];

- Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 04.04.2001 об основах системы законов, норм и административных положений стран-членов о введении надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований ЛП для медицинского применения [7];

- Директива Комиссии 2005/28/EC от 08.04.2005, устанавливающая принципы и подробные руководства по надлежащей клинической практике в отношении исследуемых ЛП для медицинского применения, а также требования по лицензированию производства и импорта таких ЛП [8];

- Директива Комиссии 2003/94/EC от 08.10.2003, устанавливающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении ЛП для медицинского применения и исследуемых ЛП для медицинского применения [9].

Основные документы, регулирующие обращение ЛП в странах Европейского союза, подвергаются постоянному пересмотру, так, например, Директива 2001/83/ЕС от 06.11.2001 в последний раз обновлялась 27 октября 2012 г.

В Директиве 2001/83/ЕС от 06.11.2001 отмечается, что подробные инструкции о принципах и правилах производства медицинской продукции, предназначенной для человека, должны содержаться в отдельной директиве. В Директиве Комиссии 2003/94/EC от 08.10.2003 изложены инструкции по надлежащей практике производства медицинской продукции для человека в ЕС. Положения этой директивы были преобразованы в национальный закон во всех странах - членах ЕС, директива является юридически обязательной не только для стран - членов ЕС, но и для третьих стран, экспортирующих свою медицинскую продукцию в ЕС.

Принципы и методика GMP определены в Директиве 2003/94/EC. Эта директива требует, чтобы:

- производитель обеспечивал производство лекарственных препаратов в соответствии с GMP, получив разрешение на производство и реализацию продукции от компетентных органов;

- соблюдение правил GMP проверялось в ходе регулярных инспекций;

- производитель регулярно пересматривал свои методы производства в свете научно-технического прогресса, если какие-либо изменения будут оказывать влияние на условия реализации продукции, необходимо поставить об этом в известность соответствующий орган власти.

Необходимо отметить, что для обеспечения производства в соответствии с требованиями GMP, производитель должен придерживаться законодательных положений страны - члена ЕС. Производство по принципам GMP означает соблюдение внутреннего законодательства в вопросах безопасности труда и охраны окружающей среды.

Более того, GMP определяется Директивой 2001/83/ЕС как "часть гарантии качества, обеспечивающая последовательное производство и контроль продукции в соответствии со стандартами качества для сферы использования этой продукции", а гарантия качества определяется как "совокупность организационных мероприятий, направленных на обеспечение качества продукции, необходимого для сферы ее использования". Это значит, что соблюдение требований GMP не может являться полной гарантией качества.

В частности, Директива 2003/94/EC распространяется на нижеприведенные области производства и определяет общие принципы для любой из них: управление качеством, кадры, помещения и оснащение, документация, производство, контроль качества продукции, подряды, предоставленные другим производителям, жалобы и возврат продукции, внутренние проверки.

В Директиве 2003/94/EC отмечается, что изложенные в каждом разделе принципы распространяются как на полный производственный цикл, так и на частичный цикл производства (фасовка, упаковка и маркировка) медицинской продукции, выпускаемой на экспорт, а также продукции, импортируемой из других стран. Эти правила распространяются также на производство препаратов для клинических исследований. Исключением является аптечное производство медицинской продукции, предназначенной исключительно для продажи в розницу. Любая из вышеприведенных областей более подробно рассматривается в "Справочнике по Надлежащей практике производства медицинской продукции" и дополнениях к нему.

Компетентные органы проверяют достоверность предоставленной заявителями информации и соблюдение описанных в них условий. В Директиве 2003/94/EC отмечается, что страны - члены ЕС должны принять все необходимые меры для обеспечения проверки компетентными органами информации и документации, представленной в обосновании заявления на получение разрешения реализовывать продукцию. Отдельная статья Директивы 2003/94/EC требует, чтобы компетентные органы путем проведения проверок обеспечили выполнение положений производства медицинской продукции, что включает проверку соблюдения производителем принципов и методик Надлежащей производственной практики, определенных в законодательстве ЕС.

Что касается производства активных субстанций, то 06.06.1987 Фармацевтическим инспекционным комитетом была опубликована Инструкция по производству активных фармацевтических компонентов, ставшая начальным пособием для производителей и инспекторов ЕС.

Стоит отметить, что в Европейском союзе подход к осуществлению любой деятельности строго регламентирован и стандартизован. В связи с этим для контроля фармацевтической деятельности выпускаются также регламенты (Regulations) и руководства (Guidance), что существенно минимизирует вопросы, связанные с обращением лекарственных препаратов.

Таким образом, Положение о медицинской продукции в Европейском союзе установило систему критериев и процедур одобрения медицинской продукции, требования к производству и регистрационным документам, а также порядок оценки и проверки производства продукции.

Регистрационное досье в формате общего технического документа

Специалистам, занимающимся экспортом отечественных лекарственных препаратов, крайне важно знать структуру и особенности составления общего технического документа (ОТД, CTD) - международно-признанного формата составления заявлений, подаваемых уполномоченным органам в трех регионах International Conference on Harmonization (ICH): Европа, США и Япония [10-12]. Он предназначен для экономии времени и ресурсов, а также содействия регуляторной экспертизе и информированию. В ОТД отсутствуют сведения о содержании досье, он не указывает, какие исследования и данные необходимы для успешной регистрации. Содержание досье, подаваемых в каждом регионе, может быть подвержено влиянию региональных требований, в связи с этим досье во всех регионах могут быть неидентичными. ОТД указывает на надлежащий формат данных, который необходимо включать в заявление [13]. Заявители не вправе изменять общую организацию ОТД, описанную в настоящем руководстве. Однако в Доклиническом и Клиническом резюме заявители вправе модифицировать отдельные форматы с целью наилучшего табличного представления технических сведений для содействия пониманию и экспертизе результатов. Новое представление ОТД-ЕС применимо ко всем видам регистраций независимо от процедуры и вида заявления.

Формат ОТД применим ко всем видам препаратов (новые химические соединения, радиофармацевтические препараты, вакцины, растительные препараты и т.д.). В целях определения применимости этого формата к определенному виду препарата заявителям следует обратиться в соответствующие уполномоченные органы. Заявителям следует помнить, что термин "лекарственный препарат" (medicinal product) охватывает как фармацевтические, так и биологические лекарственные препараты. Если не указано иное, его следует рассматривать в качестве синонима термину drug product. И по аналогии термин "фармацевтическая субстанция" является синонимом drug substance. Термины, используемые в документах ICH, допускается использовать в ОТД-части заявления.

Текущие требования к содержанию европейского регистрационного досье установлены в Дополнении I к Директиве 2001/83/EC. Дополнением I к Директиве 2001/83/EC устанавливаются легальные предпосылки реализации ОТД-формата. Начиная с 1 июля 2003 г., все заявления должны полностью составляться на основании ОТД-ЕС.

Важным моментом при принятии решения российским производителем о начале процедуры вывода своей продукции на европейский рынок является наличие не только организационной структуры в юрисдикции той страны, через которую планируется подача документов в European Medicines Agency (ЕМА), но и уполномоченного по качеству лица, сертифицированного в ЕС, а также официального местного дистрибутора, который будет осуществлять фармаконадзор.

Общий технический документ состоит из пяти модулей. Содержание Модуля 1 определяется Европейской Комиссией после консультации с уполномоченными органами государств-членов, Европейским агентством по лекарственным средствам и заинтересованными сторонами. Структура Модулей 2, 3, 4 и 5 является общей для всех регионов ICH.

В Модуле 1 представляют административные, региональные или национальные сведения. Настоящий модуль содержит специальные требования ЕС к административным данным (например, форма заявления, предлагаемые общая характеристика лекарственного препарата, маркировка и листок-вкладыш и т.д.).

Модуль 2 содержит резюме верхнего уровня (сводное резюме по качеству, доклинические обзоры/резюме и клинические обзоры/резюме), которые должны быть составлены должным образом квалифицированными и опытными лицами (экспертами). Несмотря на то, что из юридических соображений следует использовать термин "экспертный отчет", такие сведения должны быть представлены в документах сводного резюме по качеству, доклинических обзорах/резюме и клинических обзорах/резюме. Эксперты должны подписать и представить краткие сведения об образовании и квалификации в отдельном Модуле 1.4.

Химическую, фармацевтическую и биологическую документацию включают в Модуль 3. Эти сведения следует структурировать согласно Руководству M4Q. Данный модуль базируется на принципах Европейской Фармакопеи, которая структурно и по наполнению отличается от Фармакопеи РФ. Модуль 3: "Качество" - раздел досье, освещающий химические и фармацевтические данные, включая данные о биологических/биотехнологических препаратах.

Документацию о токсикологических и фармакологических испытаниях, проведенных с фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом, представляют в доклинических повествовательных резюме (из Модуля 2) и в отчетах о доклинических исследованиях (Модуль 4). Указанные отчеты необходимо представить в порядке, описанном в Руководстве M4S [14]. Документацию о клинических исследованиях, проведенных с лекарственным препаратом, представляют в клинических повествовательных резюме (из Модуля 2) и в отчетах о клинических исследованиях (Модуль 5). Указанные отчеты необходимо представить в порядке, описанном в Руководстве M4E [15].

В целях ускорения экспертизы основных данных и содействия эксперту в быстром ознакомлении с содержимым досье на протяжении всего ОТД сведения необходимо представлять недвусмысленно и прозрачно. Например, при подготовке текста и таблиц следует использовать поля, позволяющие напечатать документ на бумаге формата A4. Левая граница должна быть достаточной, чтобы не повредить информацию при прошивании. При подготовке информации о препарате в заявлениях по централизованной процедуре необходимо использовать "Конвенцию КЭД (качественная экспертиза документов)".

Как показывает сравнительный анализ в части модульной структуры подаваемых документов, ОТД формат в ЕС несколько отличается от документов российского досье. Так, аналитическая часть европейского досье описана схематично, с применением ссылок на фармакопейные монографии. В российском же досье требуется предоставление детального описания аналитических методик, т.к. при проведении лабораторной экспертизы качества образцов неточность в описании методики может негативно повлиять на ее воспроизводимость. Европейский процесс регистрации, как правило, не предусматривает лабораторной экспертизы и предполагает, что качество со стороны производителя гарантируется соблюдением требований GMP, системой управления рисками, системой фармаконадзора и другими стандартными операционными мероприятиями по обеспечению качества при производстве не только конкретного препарата, но и всей продукции в целом. Тем не менее различия в структуре и оформлении конечного досье не должны влиять на смысловое наполнение общих разделов.

Введенные в 2017 г. общие правила регистрации приближены к требованиям ЕМА. Гармонизация законодательных и нормативных актов в сфере обращения лекарственных средств, в частности процесса их регистрации, существенно повысит эффективность работы контрольно-разрешительных систем на фармацевтическом рынке, создаст платформу для развития отечественной фармацевтической отрасли, снизит импорт и повысит экспорт фармацевтической продукции, произведенной в России.

Значение вступления в PIC/S для российских экспортеров

Характерной чертой современного фармацевтического рынка является его глобализация. Один и тот же лекарственный препарат может поступать на рынки разных стран. На рынок конкретной страны может поступать лекарственный препарат, произведенный на нескольких площадках, размещенных в разных странах. Каждая страна допускает препарат на рынок только после детальной экспертизы. Подтверждение качества и оценка условий производства (в том числе на соответствие GMP) подтверждается на этапе государственной регистрации [16]. В то же время объем препаратов, единовременно поступающих на регистрацию, география производства препаратов и расхождения в стандартизации значительно увеличивают нагрузку на соответствующий регуляторный орган в каждой стране мира. Такое положение усугубляется еще и тем, что разнообразие лекарственных форм, сложность технологических процессов и их специфика требуют специальных знаний. Поэтому бывает, что в стране складывается ситуация, когда найти компетентных специалистов очень сложно. Отсюда возникает потребность в гармонизации требований к производству и контролю качества и распределению усилий регуляторных органов посредством процедуры взаимного признания результатов инспектирования производственных площадок. Взаимное признание, в свою очередь, требует стандартизации подходов к инспектированию.

В связи с этим одной из актуальных задач для экспорта отечественной медицинской продукции за рубеж является вопрос присоединения нашей страны к PIC/S - организации по взаимодействию фармацевтических инспекторатов. Относительно данного вопроса единого мнения не существует - присутствуют противники и сторонники присоединения России к PIC/S, причем и у тех и у других есть свои аргументы "за" и "против". Стоит отметить, что в предыдущие годы уже предпринимались определенные попытки российских регуляторных ведомств перейти к сближению с PIC/S. Так, например, в 2010 г. между PIC/S и Росздравнадзором был подписан Меморандум о взаимопонимании, однако последующая реорганизация отечественной системы государственного контроля обращения лекарственных средств не позволила довести дело до стадии рассмотрения заявки российской стороны [17, 18].

В настоящее время в PIC/S вступил ряд стран постсоветского пространства: Латвия (2004), Эстония (2007), Литва (2009), Украина (2011), к рассмотрению приняты заявки от Армении и Беларуси. Присоединение нашей страны к PIC/S позволит сократить объем дублирующих инспекционных проверок со стороны зарубежных инспекторатов, снизить затраты на сопровождение инспекций и в целом упростит выход отечественных производителей на внешние рынки.

Заключение

В связи с вышеуказанными проблемами продвижение российских фармацевтических производителей на европейский рынок затруднено, а основной объем российского фармацевтического экспорта приходится на страны постсоветского пространства. Так, в 2016 г. 48,5% всего экспорта приходилось на Украину (32,3%) и Узбекистан (16,2%). Значительный объем экспорта на Украину связан, в первую очередь, с крупными поставками медикаментов на территорию Донбасса и Луганской области.

Здесь также имеются свои сложности. В связи с нынешней политической обстановкой в российско-украинских отношениях власти Украины планируют ввести санкции в отношении российских фармпроизводителей, де-факто эти санкции уже действуют. Если Украина введет санкции на российские препараты, отечественные фармацевтические производители потеряют от 1,5 млрд. до 1,7 млрд. руб. в 2017 г.

В то же время кабинет министров Украины уже одобрил законопроект N 4484 об упрощенной регистрации лекарственных препаратов, которые производятся и используются в странах с сильными регуляторными органами. Таким образом, если российский препарат будет зарегистрирован в Европе, он автоматически получит доступ на рынок Украины, и Украина, как член PIC/S, не сможет запретить его ввоз на свою территорию [19].

Минэкономразвития, Министерство иностранных дел и Минпромторг России вместе с другими заинтересованными ведомствами в настоящее время прорабатывают вопрос поддержки отечественных фармпроизводителей, в частности - субсидирование клинических исследований за рубежом и других регистрационных процедур. Со своей стороны, российский фармацевтический производитель, стремящийся вывести свою продукцию на европейский рынок, должен разработать и внедрить на своем производстве многоступенчатую, комплексную систему качества, начинающуюся с выбора поставщиков и включающую пост-регистрационный контроль за безопасностью и эффективностью лекарственных препаратов. При этом особое внимание необходимо уделять подготовке кадров, постоянно повышать квалификацию сотрудников и внимательно следить за изменениями в регуляторном законодательстве европейских стран.

Поддержка государства, четкое понимание производителями всех тонкостей процедуры регистрации лекарственных препаратов за рубежом, а также построение эффективной системы контроля качества на производстве являются залогом успешного продвижения российской медицинской продукции на западные рынки.

В следующих статьях планируется освещение системы авторизации лекарственных препаратов, методика и особенности формирования общего технического документа для допуска на европейский рынок. Будут приведены примеры наиболее типичных проблем и процедур в различных странах - членах ЕС и сроки принятия решения ЕМА.

Источники

1. Приказ Минпромторга РФ от 23.10.2009 N 965 "Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года".

2. Послание Президента РФ Федеральному Собранию от 03.12.2015.

3. Распоряжение Правительства РФ от 03.11.2012 N 2057-р "Об утверждении государственной программы Российской Федерации "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности" на 2013-2020 годы".

4. За год экспорт российских лекарств увеличился на 6,3% / Ремедиум. - URL: http://www.remedium.ru/news/detail.php?ID=71756.

5. Лин А.А., Соколов Б.И., Орлов А.С. Фармацевтический рынок: сегмент клинических исследований лекарственных препаратов // Проблемы современной экономики. - 2015. - N 1 (53). - 14 C. 288-293.

6. DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL OF 6 NOVEMBER 2001 ON THE COMMUNITY CODE RELATING TO MEDICINAL PRODUCTS FOR 15 HUMAN USE Official Journal L - 311, 28/11/2004, p. 67-128.

7. DIRECTIVE 2001/20/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (OJ L 121, 1.5.2001, p. 34).

8. COMMISSION DIRECTIVE 2005/28/EC of 8 April 17 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products. - Official Journal of the European Union. 9.4.2005.

9. COMMISSION DIRECTIVE 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. - Official Journal of the European Union. 14.10.2003.

10. Joseph Lincy, George Mathew, Malaviya Kalpesh K, Chacko Bincy K, Badjatya Jitendra K. Comparative study for generic drug approval process and their registration as per CTD in Europe, USA and Brazil. International Journal of Drug Regulatory Affairs; 2016, 4(2), 1-9.

11. Guideline on Active Substance Master File Procedure - Europa.eu Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline /2012/07/WC500129994.pdf (Accessed on 21st march 2017); Forms and Submission requirements [Internet]. FDA; 2015 Nov [cited 2015 Nov 08]. Available from: https://www.fda.gov/Drugs/Development ApprovalProcess/ucm090361.htm (Accessed on 20th march 2017).

12. Indu Gurram, M.V.S. Kavitha, Nagarjuna Reddy, M V Nagabhushanam. Drug Master File Filing in US, Europe, Canada and Australia. Journal of Pharmaceutical Research Volume 16, Issue 2, Apr-Jun, 2017: 161.

13. Мешковский А.П. Правила надлежащего рассмотрения регистрационных материалов // Фармацевтическая промышленность. - 2015. - N 4. - С. 10-19.

14. ICH Topic M4S Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Safety. July 2003 - URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline /2009/09/WC500002727.pdf.

15. M4E (R2) - Common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use - Efficacy. 15 July 2016 - URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline /2016/07/WC500211309.pdf.

16. Гильдеева Г.Н., Белостоцкий А.В. Концепция quality-by-design как ключевой элемент в обеспечении качества лекарственных препаратов. - Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. - 2017. - N 3. - С. 48-54.

17. RECOMMENDATION ON QUALITY SYSTEM REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICAL INSPECTORATES. - URL: www.picscheme.org/layout/document.php?id=135.

18. Шестаков В.Н., Денисова Е.В. PIC/S и ее влияние на доступ лекарственных препаратов на другие рынки. - Вестник службы крови России. - 2015. - N 3. - С. 58-60.

19. Soloviov O.S. Practical implementation of the PIC/S principles in Ukraine after its accepting international requirements for quality control of medicinal products. UPRAVLINNA, EKONOMIKA TA ZABEZPECENNA AKOSTI V FARMACII. - 2017. - N 1 (49).