Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-12-2015 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 апреля 2015 г. N 295-ст)

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 12. Sample preparation and reference materials

Дата введения - 1 июня 2016 г.

Взамен ГОСТ ISO 10993-12-2011

Предисловие

Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2-2009 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 Подготовлен Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного аутентичного перевода межгосударственного стандарта, указанного в пункте 5

2 Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт)

3 Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 27 марта 2015 г. N 76-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Беларусь	BY	Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан	КZ	Госстандарт Республики Казахстан
Киргизия	KG	Кыргызстандарт
Молдова	MD	Молдова-Стандарт
Россия	RU	Росстандарт
Таджикистан	TJ	Таджикстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 апреля 2015 г. N 295-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-12-2015 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июня 2016 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-12:2012 Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы).

Перевод с английского языка (en).

Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА.

Степень соответствия - идентичная (IDT)

6 Взамен ГОСТ ISO 10993-12-2011

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 "Оценка биологического действия медицинских изделий" позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий.

В серию ИСО 10993 входят следующие части под общим названием "Оценка биологического действия медицинских изделий":

часть 1 - Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска;

часть 2 - Требования к охране здоровья животных:

часть 3 - Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность;

часть 4 - Выбор испытаний, относящихся к взаимодействию с кровью:

часть 5 - Испытания на цитотоксичность: методы in vitro;

часть 6 - Испытания для определения локальных эффектов после имплантации;

часть 7 - Остатки при стерилизации этиленоксидом;

часть 9 - Структура идентификации и квалификации потенциальных продуктов разложения;

часть 10 - Пробы на раздражения и аллергическую реакцию кожи;

часть 11 - Испытания на системную токсичность;

часть 12 - Приготовление проб и контрольные образцы;

часть 13 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах;

часть 14 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики;

часть 15 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов;

часть 16 - Концепция токсикокинетических исследований продуктов разложения и выщелачиваемых веществ;

часть 17 - Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ;

часть 18 - Определение химических характеристик материалов;

часть 19 - Физико-химическая, морфологическая и топографическая характеристика материалов (технические требования);

часть 20 - Принципы и методы исследования иммунотоксикологических испытаний медицинских изделий (технические требования).

Настоящий стандарт содержит требования и методы приготовления исследуемых проб и выбор стандартных образцов для проведения исследований с целью оценки биологического действия медицинских изделий.

Методы приготовления проб должны учитывать назначение, природу материала и методы оценки биологического действия, включая используемые материалы, экстракционные растворы и условия.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы приготовления проб и выбора контрольных образцов, используемых для оценки биологического действия материалов и медицинских изделий (далее - изделий) о биологических системах в соответствии со стандартами серии ISO 10993, и включает в себя:

- выбор материала для исследования:

- выбор репрезентативной части изделия;

- приготовление исследуемой пробы;

- экспериментальный контроль;

- выбор контрольных образцов и требования к ним.

Настоящий стандарт не распространяется на материалы или изделия, содержащие живые клетки, но может относиться к материалу или компонентам изделия комбинированных продуктов, содержащих живые клетки.

2 Нормативные ссылки

Для применения настоящего стандарта необходимы следующие ссылочные документы. Для датированных ссылок применяется только указанное издание ссылочного документа, для недатированных ссылок применяют последнее издание ссылочного документа (включая все его изменения).

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ISO 10993 (все части) Biological evaluation of medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий)

ISO 14971 Medical devices. Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 ускоренная экстракция: Любая экстракция, которая обеспечивает измерение выщелачиваемых или экстрагируемых веществ из изделия или материала, при условиях, сокращающих время выщелачивания веществ в экстрагирующую жидкость, но не приводят к химическим изменениям экстрагируемых веществ.

Примечание - Примерами условий ускоренной экстракции являются повышенная температура, возбуждение, смена экстрагирующей жидкости и т.д.

3.2 контрольный раствор: Раствор, применяемый для приготовления экстракта, хранящийся в идентичной емкости и подвергающийся тем же условиям, что и раствор с исследуемым материалом во время экстракции, но не содержащий его.

Примечание - Контрольный раствор предназначен для оценки возможных погрешностей, вызванных емкостью, используемой при экстракции, экстрагирующей жидкостью и процессом экстракции.

3.3 сертифицированный контрольный образец; CRM: Образец материала, сопровождаемый сертификатом, с установленными по результатам испытаний значениями одной или более величин, характеризующих состав или свойство этого вещества (материала) и дающих возможность точного определения количественных характеристик с отклонениями на установленном доверительном уровне.

[Руководство ISO 30:1992, определение 2.2]

3.4 преувеличенная экстракция: Любая экстракция, предназначенная для получения большего количества выделяемого химического компонента по сравнению с количеством, вырабатываемым при моделируемых условиях использования.

Примечание - Необходимо убедиться в том, что преувеличенная экстракция не приводит к химическим изменениям экстрагируемого материала или вещества.

3.5 исчерпывающая экстракция: Экстракция до момента, когда количество вымываемого материала в последующей экстракции составляет менее чем 10% количества, обнаруженного путем гравиметрического анализа в первоначальной экстракции.

Примечание - Так как исчерпывающий характер обнаружения осадков продемонстрировать невозможно, применяется определение исчерпывающей экстракции, приведенное выше, также см. приложение С.

3.6 экспериментальный контрольный образец: Образец вещества с хорошо изученными реакциями, которое используется в конкретной тест-системе для помощи при оценке реакций тест-системы на предмет воспроизводимости и соответствия.

3.7 экстракт: Раствор, полученный в результате экстракции исследуемого материала или контрольного материала.

3.8 экстрагируемые вещества: Вещества, которые могут выделяться из медицинского изделия или материала при использовании экстракционного раствора и/или условий экстракции, которые, как минимум, так же агрессивны, как условия клинического применения.

Примечание - Контрольный образец называют гомогенным, если биологический ответ на конкретное испытание находится в рамках обозначенных пределов неопределенности испытания, вне зависимости от партии или серии исходного материала для тестируемого образца.

3.9 выщелачиваемые вещества: Вещества, которые могут выделяться из медицинского изделия или материала при клиническом применении.

3.10 отрицательный контроль: Любой достаточно охарактеризованный материал или вещество, которые, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывают пригодность этой методики для получения воспроизводимого, соответствующего отрицательного, нереактивного или минимального ответа в тест-системе.

Примечание - На практике в качестве отрицательного контроля используют контрольные образцы, возможно применение фоновых и экстрагируемых растворов.

3.11 положительный контроль: Любой достаточно охарактеризованный материал или вещество, которые, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывают пригодность этой методики для получения воспроизводимого, соответствующего положительного или реактивного ответа в тест-системе.

3.12 контрольный образец; СО: Материал или вещество, которые имеют одну или более достаточно гомогенных нормированных характеристик и предназначены для калибровки аппаратуры, оценки метода измерения или определения количественных характеристик материала.

[Руководство ISO 30, определение 2.1]

Примечание - В настоящем стандарте контрольным образцом является любой достаточно определенный материал или вещество, которые, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывают пригодность методики для получения воспроизводимого, предсказуемого результата. Результат может быть положительным или отрицательным.

3.13 моделируемая экстракция: Экстракция, проводящаяся методом, моделирующим использование изделия, и демонстрирующая соответствие требованиям настоящего стандарта оценкой уровней выщелачиваемых из изделий веществ, которые воздействуют на пациента или пользователя при соответствующем использовании изделия.

Примечание - Аналитическая лаборатория обязана продемонстрировать, что моделируемая экстракция проводится при условиях наибольшей требовательности к предполагаемому использованию. Моделирование использования изделия проводят с учетом того, что изделию присваивают наиболее строгую возможную категорию по длительности воздействия, а также принимают во внимание задействованные ткани и температуру воздействия.

3.14 стабильность количественных характеристик: Способность материала поддерживать конкретный установленный биологический отклик в рамках обозначенных пределов при хранении при обозначенных условиях в течение определенного периода времени.

Примечание - См. Руководство ISO 30, определение 2.7.

3.15 исследуемый материал: Материал, изделие, часть изделия либо его компонент (или его типичный образец, произведенный и обработанный эквивалентными методами), пробу или экстракт которого отбирают для биологического или химического исследования или оценки.

4 Основные требования

4.1 В ISO 14971, при определении опасности и оценке риска медицинских изделий, опасность, возникающая в результате изменений в процессе производства или недостаточного контроля производственного процесса, должна быть учтена при планировании и подготовке образцов для испытаний и приготовлении экстрактов из этих изделий. Особое внимание следует уделять остаточным веществам этих производственных процессов, например остаточным веществам, очистителям и дезинфектантам.

4.2 Так как ISO 10993 описывает множество различных систем биологических исследований, необходимо свериться с индивидуальными стандартами для определения пригодности данных рекомендаций для конкретных тест-систем.

4.3 Экспериментальный контрольный образец используют для подтверждения методики тестирования и/или для сравнения результатов разных материалов. В зависимости от того, какой метод исследования биологического действия используют, в качестве подходящего может быть выбран отрицательный или положительный контроль либо контрольный раствор.

Примечание - Один и тот же контрольный образец может быть использован в различных методах исследования и может допускать перекрестные ссыпки на другие установленные материалы и методы исследования. Дополнительное руководство по выбору экспериментального контроля приведено в приложении А. Использование положительного контроля для испытаний in vivo может зависеть от норм благополучия животных.

5 Контрольные образцы

5.1 Общие положения

Контрольные образцы предоставляют специализированные лаборатории. Эти лаборатории определяют химические, физические и биологические характеристики. Имеющиеся в продаже образцы изделий, применяемых в медицинской практике, могут быть использованы в качестве контрольных образцов.

Примечание 1 - См. Руководство ISO 35.

Контрольный образец выбирают с учетом его высокой степени чистоты, специфических характеристик, соответствия предполагаемому применению и общей доступности. Специфические химические, физические и биологические характеристики определяют при межлабораторных исследованиях в трех или более лабораториях и предоставляются исследователю поставщиком.

Примечание 2 - Для пользователей будет нелишним получение заверения от поставщиков контрольных образцов в том, что эти материалы будут доступны пользователю в течение по меньшей мере пяти лет. Вторым, менее желательным, вариантом является публикация источников контрольных образцов или сертифицированных контрольных образцов "открытой формулы" материала, т.е. публикация исходных материалов и деталей обработки, необходимых для обеспечения однородных партий контрольных образцов.

5.2 Сертификация контрольных образцов для исследования биологической безопасности

5.2.1 Оценка качества контрольного образца является процедурой, которая устанавливает численное или количественное значение биологического ответа материала при определенных условиях испытания, обеспечивая воспроизводимость ответа как в лабораторных, так и в межлабораторных условиях. Диапазон биологических ответов, связанных с материалом, устанавливают путем лабораторных исследований.

Примечание - См. Руководство ISO 34.

5.2.2 Материалы сертифицируются поставщиками контрольных образцов. Поставщик определяет предельные химические и физические характеристики. Отдельные лаборатории, использующие контрольные образцы, определяют биологическую характеристику, необходимую для утверждения стандартного образца для определенного испытания или процедуры. Материалы, имеющиеся в продаже, могут использоваться как контрольные образцы, если они сертифицированы и пригодны для испытаний.

5.2.3 Сертификация контрольного образца является процедурой, которая устанавливает качественное или количественное значение биологического ответа материала при определенных условиях испытания. Этот процесс служит для утверждения испытания материала на конкретный ответ и приводит к выдаче сертификата. Биологический ответ материала устанавливают путем межлабораторных исследований.

6 Использование контрольных образцов в качестве экспериментального контроля

6.1 Контрольные образцы или сертифицированные контрольные образцы используют в биологических испытаниях как контрольные материалы, демонстрирующие пригодность процедуры для получения воспроизводимого результата, положительного и/или отрицательного. Любой материал, используемый таким образом, характеризуется при каждой процедуре биологического испытания, для которой хотят использовать материал. Материал, охарактеризованный и затем сертифицированный для одного контрольного метода исследования или ответа, например гиперчувствительности замедленного типа, не должен быть использован как стандартный образец для другого, например цитотоксичности, без дополнительного утверждения.

Примечание - Использование контрольного образца облегчает сличение результатов в разных лабораториях и помогает при оценке воспроизводимости результатов испытания в отдельных лабораториях. Для сравнения биологического ответа желательно использовать контрольные образцы с диапазоном ответных реакций, например минимальный, средний или резкий.

6.2 Контрольные образцы, используемые в качестве экспериментального контроля, должны удовлетворять установленным требованиям к качеству, гарантируемому процедурами изготовителя и испытательной лаборатории. Они должны сопровождаться сведениями об источнике, изготовителе, степени чистоты и типе. Стандартные образцы обрабатывают согласно положениям раздела 8.

6.3 Контрольные образцы, используемые в качестве экспериментального контроля, должны находиться в том же классе материалов, что и исследуемый образец, т.е. полимер, керамика, металл, коллоид и т.д. Тем не менее чистые химические вещества могут быть использованы для экспериментального контроля процедур испытаний, основанного на механизме действия, например пробы на генотоксичность и на иммунную гиперчувствительность замедленного типа.

7 Выбор образца для исследования

7.1 Исследованию подвергают изделие в готовом к применению виде, или материалы, обработанные так же, как и готовое изделие (см. ИСО 10993-1), или соответствующие экстракты любого из вышеперечисленного. Выбор исследуемой пробы должен быть обоснован.

Примечание - В случае материалов, отверждаемых In situ, могут быть необходимы различные исследуемые образцы, отражающие отвержденный материал и его неотвержденное состояние.

7.2 В случае необходимости испытания экстракта применяют такую же процедуру выбора пробы для исследования.

8 Приготовление исследуемой пробы и контрольного образца

8.1 Исследуемые пробы и контрольные образцы необходимо обрабатывать в условиях, исключающих контаминацию. Вещества, образовавшиеся в процессе производства, очистки, стерилизации и т.п., следует считать неотъемлемой частью изделия, его части или компонента.

Примечание - Дополнительное руководство по приготовлению растворов контрольных образцов приведено в приложении В.

a) Работу с исследуемыми пробами стерильных изделий и контрольных образцов следует проводить с учетом требований асептики, если это соответствует методике исследования.

b) Если на исследование поступают нестерильные изделия, которые должны быть стерилизованы перед применением в медицинской практике, то такие образцы перед исследованием стерилизуют методом, рекомендованным изготовителем. Работу с ними проводят с учетом требований асептики, если это соответствует методике исследования.

c) Если исследуемые пробы чистят перед стерилизацией, при выборе и работе с исследуемой пробой должно быть учтено влияние процесса очистки и очистителя.

8.2 Исследуемые образцы изделий, которые не должны быть стерильны при применении, следует использовать в том виде, в каком они поступили, обращаясь с ними с учетом требований асептики во время приготовления исследуемой пробы. Если для исследования необходимы стерильные исследуемые пробы, например для исследования цитотоксичности, должно быть учтено влияние стерилизации или повторной стерилизации на испытуемую пробу и контрольный образец.

8.3 Если исследуемые пробы и контрольные образцы требуется разрезать на части, как описано в 10.3.3, следует учитывать влияние поверхностей, не подвергавшихся ранее обработке, например просветов или поверхностей среза. При разрезании медицинских изделий на типичные образцы следует использовать технические приемы, исключающие контаминацию.

9 Выбор репрезентативных частей изделия

9.1 Если невозможно провести исследование целого изделия, каждая отдельная часть готового к применению изделия должна быть представлена в исследуемой пробе в соответствующих пропорциях.

a) Образцы изделий с поверхностным покрытием должны содержать материал покрытия и основной материал, даже если субстрат не контактируете тканями.

b) Образец должен содержать типичную часть соединения и/или склейки, если при производстве части изделия, входящей в контакт с пациентом, использовали адгезив, радиочастотное соединение или склейку растворителем.

9.2 Композитные материалы исследуют как конечные изделия.

9.3 Если в состав изделия входят различные материалы, при выборе образца необходимо учесть потенциальные возможности синергизма и других взаимодействий.

9.4 Образец может быть выбран с учетом максимального воздействия тест-системы на компоненты изделия с известной потенциальной биологической активностью.

10 Приготовление экстрактов из исследуемых материалов

10.1 Основные положения

Если исследование требует применения экстрактов, модельная среда и условия процесса экстракции должны соответствовать свойствам и назначению готового к применению изделия, а также цели исследования, например определение опасности, вычисление риска или оценка риска. При выборе условий экстракции необходимо учитывать физико-химические свойства материалов изделия, вымываемых веществ или остаточных веществ.

Примечание - Дополнительное руководство по экстракции образцов приведено в приложении С.

10.2 Контейнеры для экстракции

10.2.1 Экстракцию проводят в чистых, химически инертных, герметичных емкостях, имеющих минимальное свободное пространство.

10.2.2 Для обеспечения того, чтобы емкости для экстракции не загрязнили модельную среду, такие емкости должны быть:

a) боросиликатными стеклянными пробирками с крышками/пробками на инертной прокладке (например, политетрафторэтилен);

b) другими инертными емкостями для экстракции согласно требованиям для конкретных материалов и/или процедур экстракции.

10.3 Условия и методы экстракции

10.3.1 Условия экстракции основаны на существующей практике и обоснованы предоставлением стандартного подхода, который во многом является приемлемым преувеличением использования изделия. Экстракцию следует проводить при одном из режимов, приведенных ниже (см. С.5 приложения С):

a) (371)°С в течение (722) ч;

b) (502)°С в течение (722) ч;

c) (702)°С в течение (242) ч;

d) (1212)°С в течение (10,1) ч.

Примечание - Экстракция при (371)°С в течение (242) ч в культуральной среде монет быть приемлемой для исследования цитотоксичности.

Для неимплантируемых медицинских изделий, находящихся в непродолжительном контакте с неповрежденной кожей или слизистой, приемлемы сроки экстракции менее чем 24 ч, но не менее чем 4 ч (см. ISO 10993-5). Температура экстракции выше, чем (371)°С, может негативно повлиять на химический состав и/или стабильность сыворотки и других составных частей культуральной жидкости.

Условия экстракции, описанные выше, используемые для предоставления масштабов потенциального риска, для оценки риска изделия или материала, основаны на предшествующем опыте. Могут быть использованы и другие условия экстракции, имеющие место при клиническом использовании либо предоставляющие адекватную оценку потенциальной опасности, но в этом случае они должны быть описаны и обоснованы.

Экстракция является сложным процессом, на который оказывают влияние время, температура, соотношение площади поверхности и объема, экстрагирующая среда и фазовое равновесие* материала. Необходимо учитывать влияние высокой температуры и других условий на кинетику экстракции и идентичность модельных сред при проведении ускоренной или преувеличенной экстракции.

Например, при использовании повышенных температур существуют две возможности:

1) энергия высокой температуры может вызвать увеличенное образование поперечных связей и/или полимеризацию полимера и, таким образом, снизить количество свободного мономера, доступного для миграции из полимера;

2) высокая температура может вызвать формирование продуктов деградации, которые обычно не присутствуют в готовом изделии в условиях клинического применения.

10.3.2 Для материалов, растворяющихся или всасывающихся в условиях клинического применения, необходимо следовать условиям экстракции, описанным в 10.3.1. По возможности, экстракцию проводят при использовании соответствующей экстрагирующей жидкости и в условиях времени/температуры для имитации воздействия. Может быть необходимо полное растворение.

10.3.3 Для определения необходимого объема экстрагирующей жидкости можно использовать стандартную площадь поверхности. Такая площадь включает общую площадь обеих сторон образца и исключает неопределенные неровности поверхности. Если конфигурация образца не позволяет определить площадь поверхности, необходимо использовать соотношение масса/объем экстрагирующей жидкости (см. таблицу 1).

Таблица 1 - Стандартные площади поверхности и объемы экстрагирующей жидкости

Толщина, мм	Соотношение при экстракции (площадь поверхности или масса/объем) 10%	Пример материалов
< 0,5	6	Пленка, листы и стенки трубок
От 0,5 до 1,0	3	Стенки трубок, пластины, небольшие литые изделия
> 1,0	3	Крупные литые изделия
< 0,5	6	Пленка, листы и стенки трубок
От 0,5 до 1,0	3	Стенки трубок, пластины, небольшие литые изделия
> 1,0	3	Крупные литые изделия
> 1,0	1,25	Эластомерные покрытия
Цельные изделия неправильной формы	0,2 г образца/мл	Порошок, гранулы, пена, питые изделия/ не абсорбенты
Пористые изделия неправильной формы (материалы низкой плотности)	0,1 г/мл	Мембраны, ткань
Примечание - В настоящее время нет стандартизованных методов исследования абсорбентов и гидроколлоидов, поэтому предлагается следующий порядок: определяют объем экстрагирующей жидкости, абсорбируемой на каждый 0,1 г или 1,0  материала. Затем, при проведении экстракции материала, добавляют этот дополнительный объем на каждый 0,1 г или 1,0  модельной среды.

10.3.4 Эластомеры, материалы с покрытием, композиты, ламинаты и т.п. необходимо исследовать по возможности в неповрежденном виде из-за потенциальных различий характеристик экстракции неповрежденных и поврежденных поверхностей.

Примечание - В результате производственных процессов свойства поверхности многих эластомеров могут отличаться от свойств материала в объеме.

10.3.5 Экстракцию проводят с использованием полярных и не полярных экстрагирующих жидкостей.

К экстрагирующим средам относят:

a) полярную экстрагирующую жидкость - воду, физиологический раствор, культуральную жидкость без сыворотки;

b) неполярную экстрагирующую жидкость - свежее рафинированное растительное масло (например, хлопковое или кунжутное) качества, определенного в разных фармакопеях;

c) дополнительные экстрагирующие жидкости: этанол/вода; этанол/физиологический раствор; полиэтиленгликоль 400 (разбавленный до физиологического осмотического давления); диметилсульфоксид; культуральная жидкость с сывороткой.

Примечание 1 - Можно использовать другие экстрагирующие жидкости, соответствующие свойствам и применению изделия или методам определения опасности, при наличии сведений об их действии на материал и биологическую систему (см. приложение D).

Примечание 2 - При испытании на цитотоксичность для экстракции предпочтительно использование культуральной среды с сывороткой из-за способности поддерживать клеточный рост, а также экстрагировать как полярные, так и неполярные вещества.

10.3.6 Экстракции производятся взбалтыванием или циркуляцией. Если применима экстракция при статических условиях, метод должен быть обоснован, обозначен и внесен в отчет.

10.3.7 Жидкие экстракты следует, по возможности, использовать сразу после приготовления во избежание сорбции сосуда, который используют для экстракции либо других изменений состава. Если экстракт хранят более 24 ч, его стабильность и гомогенность в условиях хранения должны быть проверены.

10.3.8 Не следует корректировать уровень рН экстракта без должного обоснования.

10.3.9 Экстракт не следует обрабатывать фильтрацией, центрифугированием или другими методами для устранения взвешенных частиц, полученных в рабочем порядке. При необходимости целесообразность такого процесса должна быть обоснована документально.

10.3.10 Для определения опасности необходимо рассмотреть использование условий преувеличенной экстракции. Экстрагирующую жидкость и условия экстракции нужно выбирать на основании физико-химических свойств материала и/или прогнозируемых химических веществ с низким молекулярным весом, которые могут быть экстрагированы.

10.3.11 Для материалов или изделий, которые не должны растворяться или подвергаться резорбции при обычном использовании, при экстракции полимерного материала или изделия необходимо применять растворители, не вызывающие разрушения полимерного состава. При использовании неустойчивого растворителя допустимо не более чем легкое смягчение полимерного материала (т.е. растворение не менее чем на 10%). Необходимо удалить растворитель (перед использованием в биопробе) во избежание неблагоприятного влияния осадков на биологическую пробу (например, денатурация белков или раздражение кожи). Информация по материалам или изделиям, которые должны растворяться или подвергаться резорбции при обычном использовании, приведена в 10.3.12.

10.3.12 Для растворов и растворимых материалов могут не подходить методы экстракции, стандартные для нерастворимых материалов. Нужно учитывать следующее руководство в дополнение к информации, содержащейся в таблице 1.

a) При финальной подготовке к испытанию необходимо учитывать такие факторы, как совместимость тест-системы, путь введения и степень растворения или деградации. По возможности следует использовать соответствующие среду и условия для имитации преувеличенного воздействия. Предварительное испытание поможет определить подходящие условия.

b) Если материал полностью растворяется в среде или растворителе, совместимых с материалом и тест-системой, полученный раствор может быть оценен в чистом виде при учете того, что свойства раствора также совместимы с тест-системой, например рН осмолярность, концентрации растворенных веществ.

c) Если материал является водным раствором и используется в этой форме, он должен быть испытан напрямую и не экстрагирован с учетом того, что свойства раствора совместимы с тест-системой (см. также а) и b) 10.3.12).

d) Руководство OECD для испытаний химикатов или сходные химические стандарты испытаний могут быть использованы как руководство к определению максимальных концентраций испытуемых веществ, используемых для определенных методов испытания.

10.3.13 В тех случаях, когда жидкости циркулируют через изделие при обычном использовании, например в экстракорпоральных изделиях, возможна экстракция путем рециркуляции. При возможности нужно преувеличить одно или более условий, например температуру, время, объем, скорость течения. Обоснование выбора экстракции должно быть отражено документально.

10.4 Условия экстракции для определения опасности и оценки риска в режиме преувеличенного использования (в дополнение к приложению D)

10.4.1 При моделировании и приготовлении образцов для исследования и приготовлении экстрактов из этих изделий необходимо учитывать опасность, возникающую вследствие изменений в производственном процессе или недостаточного контроля производственного процесса, в соответствии с ISO 14971. Особое внимание следует уделять примесям, возникающим при этих производственных процессах, например остаточным элементам, очистителям и дезинфектантам.

10.4.2 Если потенциальная токсичность продукции, исследуемой с помощью преувеличенной экстракции, находится в пределах требований, отсутствует необходимость дальнейшего исследования изделия посредством экстракции, имитирующей обычное использование.

10.4.3 Для продукции, полимеризующейся in situ, исследуемые образцы должны быть подвергнуты испытаниям в предполагаемых клинических условиях применения для получения информации о потенциальной токсичности реагирующих компонентов полимера в процессе отвердевания. Если применимо, для исследуемых экстрактов, приготовленных в разное время, должны учитывать кинетику полимеризации после смешивания компонентов, включая экстракт, приготовленный в ожидаемое время отвердевания. Исследование материала после отвердевания должно быть обоснованным.

При использовании экстрактов в методах исследования для оценки материалов, отвердевающих in situ, начало экстракции должно происходить с того момента отвердевания, когда материал помещен in situ.

При методах исследования, использующих эти материалы напрямую, например прямой контакт или цитотоксичность на слое агара, имплантация, некоторые исследования на генотоксичность, а также гемолиз в прямом контакте, материал должны применять как при клиническом использовании, с отвердеванием in situ в тест-системе.

Примечание - Для предоставления к исследованию материала определенного размера или массы может быть необходима модификация клинической системы доставки.

11 Отчет об исследовании

Отчет об исследовании должен включать в себя следующие данные, но не ограничиваться ими:

a) тип и состав материала, если он известен, источник материала, изделия, части или компонента изделия.

Примечание - Это требование полностью или частично может быть выполнено посредством письменного описания, рисунков, фотографий или других методов:

b) номер партии или серии при наличии;

c) описание процесса производства, очистки, стерилизации, если применимо;

d) метод экстракции, если была применена, включающий документацию по условиям экстракции, средства перемешивания, любые отклонения от режима экстракции, описанной в настоящем стандарте, такие как фильтрация экстракта или экстракционной жидкости.

_____________________________

* Фазовое равновесие твердого материала во время экстракции определяет относительное содержание аморфной и кристаллической фаз. Для аморфной фазы температура фазового перехода (стеклования) определяет подвижность полимерной цепи и скорость диффузии в данной фазе. Обычно скорость диффузии при температуре выше значительно выше скорости диффузии при более низкой температуре. В кристаллической фазе скорость диффузии наиболее низкая. Условия экстракции не должны изменять фазового равновесия материала. Изменение фазового равновесия может повлечь за собой изменение количества и структуры экстрагируемых веществ. В изменении фазового равновесия можно удостовериться, используя метод сканирующей дифференциальной калориметрии.

_____________________________

*(1) High-density polyethylene (Negative Control Plastic RS) can be obtained from the US Pharmacopeia, Rockville, MD 20852, USA.

*(2) HDPE film, RM-C: Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiaf Hadano. Kanagawa 257-8523, Japan.

*(3) HDPE sheet, RM-D: Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523. Japan.

*(4) HDPE rod, RM-E: Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523. Japan.

*(5) PE 140 tubing: RAUMEDIC AG, Postfach 501, 95205 Mnchberg, Germany, PE film is available from Hoechst AG, 6230 Frankfurt 80. Germany.

*(6) Biomaterlals Program, Devices and Technology Branch, National Heart. Lung and Blood Institute, NIH Building.7550 Wisconsin Ave., Bethesda, MD 20892, USA.

*(7) SIK 6363 tubing: RAUMEDIC AG. Postfach 501, 95205 Mnchberg. Germany.

*(8) PVC 7506 and PVC 7536 tubing: RAUMEDIC AG, Postfach 501.95205 Mnchberg. Germany. PVC-DEHP and PVC-TEHTM film is available from Hoechst AG, 6230 Frankfurt 80, Germany.

*(9) PUR 2541 tubing: RAUMEDIC AG. Postfach 501, 95205 Mnchberg. Germany. PU film is available from Frontline Filmblasning. 60003 Norrkping. Sweden.

*(10) pp 146 tubing: RAUMEDIC AG. Postfach 501, 95205 Mnchberg. Germany. PP film Is available from Hoechst AG. 6230 Frankfurt 80. Germany.

*(11) Positive Control Material, code 499-300-000-000: Portex Limited (same as positive control RS which can be obtained from the US Pharmacopeia. Rockville, MD 20852. USA).

*(12) Polyurethane rod - ZDEC: RM-F. Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochlai Hadano. Kanagawa 257-8523, Japan.

*(13) Polyurethane film - ZDEC: RM-A, Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochlai Hadano. Kanagawa 257-8523, Japan.

*(14) Polyurethane film - ZDBC (SPU-ZDBC): RM-B. Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochlai Hadano. Kanagawa 257-8523, Japan.

Библиография

[1]	ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска)
[2]	ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxlcity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 3. Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность)
[3]	ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices - Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 5. Испытания на цитотоксичность in vitro)
[4]	ISO 10993-10:2010, Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritatton and skin sensitization (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 10. Пробы на раздражение и аллергическую реакцию кожи)
[5]	ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 18. Определение химических характеристик материалов)
[6]	ISO Guide 30 Terms and definitions used in connection with reference materials (Термины и определения, используемые в области контрольных образцов)
[7]	ISO Guide 31 Reference materials - Contents of certificates and labels (Контрольные образцы. Содержание сертификатов и этикеток)
[8]	ISO Guide 33 Uses of certified reference materials (Использование стандартных образцов)
[9]	ISO Guide 34 General requirements for the competence of reference material producers (Общие требования к компетентности изготовителей стандартных образцов)
[10]	ISO Guide 35 Reference materials - General and statistical principles for Certification (Стандартные образцы. Общие и статистические принципы аттестации)
[11]	NF S 90-701. Medico-Surgical Equipment, Biocompatibility of Materials and Medical Devices, Methods for Extraction, 1988
[12]	BRAYBROOK, J.H. and MAC KAY. G.A. Supercritical fluid extraction of polymer additives for use in biocompatibility testing. Polymer International. 27, 1992. pp. 157 - 164
[13]	UPHILL. P.F. and CHRISTOPHER. D.H. Developing a Positive Control for Cytotoxicity Testing of Medical Device Materials, Medical Device Technology, Nov/Dec pp. 24 - 27
[14]	United States Pharmacopeia/National Formulary, <88> Biological Reactivity Tests, in vivo
[15]	MHLW Notification (Tsuuchi). Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices, lyakushin No. 0213001, 2003.02.13
[16]	Memorandum (Jimu-renraku).Guidelines for Specific Biological Tests relevant to the Principles. Issued by the MHLW Notification No.0213001, 2003.02.13, Iryokiki-Shinsa No. 36. 2003.03.19
[17]	OECD Environment Directorate, Chemical group and management committee, Third Meeting of OECD Experts on Polymers (Tokyo, 14 - 16 April 1993). Chairman's Report
[18]	EPA Proposed Rule 40. CFR Part 723 (58FR 7679. February 8. 1993)
[19]	Ash. M. and I. Handbook of Plastic and Rubber Additives. An International Guide to More than 13000 Products by Trade Name. Chemical. Function, and Manufacturer, Gover. USA, 1995 (ISBN 0-566-07594-6)
[20]	Matsuoka, A., Haishima. Y., Hasegawa. C, Matsuda. Y., Tsuchiya, T. Organic solvent extraction of model biomatenals for use in the in vitro chromosome aberration test. J. Biomed. Mater. Res., Part A. 86. 2008. pp. 13 - 22
[21]	Reld, R.C., Sidman, K.R., Schwope. A.D., Till. D.E. Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 19(4), 1980, pp. 580 - 587
[22]	Reid, R.C., Schwope, A.D., Sidman, K.R. Modeling the migration of additives from polymer films to foods and food simulating liquids, MIT Industrial Liaison Program Report 1-14-84. Directory of Current Research: 3.04.077
[23]	Tsujl. K., Mlzumachi, S., Iida. K., Oba. T. Kobunshl Ronbunshu. 34(4). 1977. pp. 287 - 290
[24]	Oba. Т., Tsujl. K., Nakamura, A., Shintani, H., Mizumachi. S., Kikuchi. H., Kaniwa, M.A., Kojima. S., Kanohta. K., Kawasaki. Y., Furuya. Т., Matsumoto. K., Tobe, M. Artificial Organs, 8(4), 1984, pp. 429 - 435
[25]	Shintani, H., Nakamura. A.J. Biomed. Mater. Res., 25, 1991, pp. 1275 - 1286
[26]	Haishima, Y., Hayashi, Y., Yagami, Т., Nakamura, A.J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Blomater.), 58. 2001. pp. 209 - 215
[27]	The Japan Society for Analytical Chemistry, Research Committee of Polymer Analysis. Polymer Analysis Handbook, pp. 549 - 558. Kinokunlya-Shoten. Tokyo. 1995 (ISBN 4-314-10110-5 C3043)
[28]	Fuchs O. Solvents and Non-solvents for Polymers in Polymer Handbook (third edition), edited by Brandrup, J. and Immergut. E.H., VII/379-VII/407. Wiley Interscience. 1989
[29]	Vondracek, P. and Dolezel. B. Biostabllity of Medical Elastomers: A Review. Biomater., 5, 1984, p. 209
[30]	Adams. W.P., Robinson, J.B., Rohrich. R.J. Lipid Infiltration as a Possible Biologic Cause of Silicone Gel Breast Implant Aging, Plast. Reconstr. Surg., 101, 1998, p. 64
[31]	European Pharmacopoeia 6.0, 3.1 Materials for Containers and Containers, pp. 337 - 370, 2008
[32]	MHLW Notification by Director. OMDE. Yakushokuki-hatsu 0301 No.20. March 1, 2012. Basic Principles of Biological Safety Evaluation Required for Application for Approval to Market Medical Devices
[33]	Vogel. A. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry: Experimental Techniques (fifth edition). Chapter 2. Revised by Fumiss. B.A. et al., John Wiley & Sons, Inc., New York. 1989