Приложение 2. Методика определения эффективности лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний, в отношении которых проводилось наблюдательное исследование

Приложение 2
к приказу Департамента
здравоохранения города Москвы
от 30.12.2021 г. N 1336

Методика
определения эффективности лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний, в отношении которых проводилось наблюдательное исследование

1. У каждого пациента, включенного в наблюдательное исследование, на приеме у лечащего врача оцениваются следующие параметры:

1.1. Общее состояние пациента по жалобам пациента, данным объективного осмотра, результатам лабораторных обследований (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), результатам инструментальных обследований (ЭКГ, ЭхоКГ) и по шкале ECOG.

Оценка проводится на каждом визите.

1.2. Ответ опухоли на проводимую терапию проводится по данным инструментального обследования радиологическими методами с использованием стандартных критериев RECIST 1.1. В случае лекарственных препаратов "дурвалумаб" и "пролголимаб" оценка опухоли на терапию проводится с использованием критериев iRECIST, аналогичных критериям RECIST 1.1, но разработанных специально для оценки опухоли на проводимую иммунотерапию.

Оценка проводится каждые 3 месяца.

1.3. Специфические проявления действия противоопухолевых препаратов (токсичность). Оценку токсичности лекарственных препаратов проводят с использованием Общих критериев токсичности Национального института рака США 5 пересмотра (NCI СТСАЕ v.5.0).

2. Пациент, включенный в наблюдательное исследование, посещает участкового врача-терапевта для осуществления динамического наблюдения состояния здоровья по сопутствующим заболеваниям, которые оказывают существенное влияние на течение онкологического заболевания и возможность проведения противоопухолевой терапии не реже 1 раза в 30 дней.

3. Оценка клинического результата и эффективности лекарственного препарата проводится при достижении первичной и, позднее, вторичных конечных точек наблюдательного исследования.

3.1. Первичная конечная точка - это заранее выбранный вариант исхода (или комбинация вариантов - комбинированная первичная конечная точка), для которого планируется возможность наиболее мощного статистического анализа.

3.2. Вторичная конечная точка - также заранее выбранные варианты исхода, для которых предусмотрена возможность адекватного статистического анализа.

4. В качестве первичной и вторичных конечных точек в зависимости от лекарственного препарата, включенного в Перечень исследуемых лекарственных препаратов (приложение 7 к настоящему приказу), могут выступать:

4.1. Общая выживаемость - период времени с момента начала терапии данным лекарственным препаратом в рамках наблюдательного исследования до момента смерти пациента от любой причины.

4.2. Выживаемость без прогрессирования - период времени с момента начала терапии данным лекарственным препаратом в рамках наблюдательного исследования до момента подтверждения прогрессирования заболевания по данным инструментального обследования и/или, в случае диагноза "С61 - Злокачественное новообразование предстательной железы", по данным биохимического анализа крови (уровни простатспецифического антигена (далее - ПСА) и тестостерона), или момента смерти пациента от любой причины.

4.3. Безрецидивная выживаемость - период времени с момента начала терапии данным лекарственным препаратом в рамках наблюдательного исследования пациента, достигшего полной ремиссии, до момента подтверждения у пациента признаков рецидива заболевания.

4.4. Выживаемость без признаков инвазивного заболевания (только для пациентов с диагнозом "С50 Злокачественное новообразование молочной железы") - период времени с момента начала терапии данным лекарственным препаратом в рамках наблюдательного исследования до момента первого возникновения одного из следующих событий: рецидива инвазивной опухоли ипсилатеральной молочной железы, рецидива локально-регионарного инвазивного ипсилатерального РМЖ, контрлатерального инвазивного РМЖ, отдаленного рецидива заболевания или смерти по любой причине.

4.5. Частота объективного ответа - соотношение числа пациентов, получившим по данным инструментального обследования оценку "Полный ответ" или "Частичный ответ" по критериям RECIST 1.1/iRECIST, к общему числу пациентов, получающих данный лекарственный препарат.

4.6. Частота клинической пользы - соотношение числа пациентов, получивших по данным инструментального обследования оценку "Полный ответ", "Частичный ответ" или "Стабилизация" по критериям RECIST 1.1/iRECIST, к общему числу пациентов, получающих данный лекарственный препарат.

5. Пациенты, у которых к моменту завершения наблюдательного исследования не будет выявлено признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лекарственного препарата, продолжат назначенную в рамках наблюдательного исследования терапию.

6. Для таблетированных лекарственных препаратов, назначаемых в адъювантном режиме, согласно данным соответствующих рандомизированных клинических исследований (далее - РКИ) установлены следующие конечные точки:

N п/п	Наименование лекарственного препарата (МНН)	Конечная точка	Ожидаемый клинический эффект
1.	Абемациклиб	Первичная: 1) 12-месячная выживаемость без признаков инвазивного заболевания. Вторичные: 1) Выживаемость без признаков инвазивного заболевания. 2) Безрецидивная выживаемость.	РКИ monarchE, 2020 год Результаты: Через 36 месяцев наблюдения: 1) трехлетняя выживаемость без отдаленных метастазов составила 90,3% в группе "абемациклиб + стандартная гормонотерапия" и 86,1% в группе стандартной гормонотерапии. 2) Снижение на 31,3% риска развития отдаленного метастазирования.
2.	Олапариб	Первичная: 1) 12-месячная выживаемость без признаков инвазивного заболевания. Вторичные: 1) Выживаемость без признаков инвазивного заболевания. 2) Безрецидивная выживаемость.	Для диагноза С50 Злокачественное новообразование молочной железы РКИ OlimpiA, 2021 год Результаты: Через 36 месяцев наблюдения: 1) Выживаемость без признаков инвазивного заболевания составила 85,9% в группе олапариба и 77,1% в группе плацебо (95% ДИ [4,5-13,0]; ОР инвазивного заболевания или смерти был равен 0,58 (95% ДИ [0,41-0,82]; р<0,001).
3.	Осимертиниб	Первичная: 1) 12-месячная выживаемость без прогрессирования. Вторичные: 1) 18-месячная выживаемость без прогрессирования. 2) Безрецидивная выживаемость.	РКИ ADAURA, 2020 Результаты: Через 24 месяца наблюдения: 1) Отмечено снижение риска рецидива: отношение рисков [ОР] 0,20; 99% доверительный интервал [ДИ] 0,14-0,30; р<0,001). 2) Безрецидивная выживаемость: 89% - в группе осимертиниба, 52% - в группе плацебо. 3) Частота развития отдаленных метастазов: 4% - в группе осимертиниба, 28% - в группе плацебо. 4) Риск рецидива в ЦНС или смерти снижался на 82% по сравнению с группой плацебо (отношение рисков, ОР=0,18; 95% доверительный интервал, ДИ 0,10-0,33; р<0,0001).

7. Для таблетированных лекарственных препаратов, назначаемых в 1-3 линиях противоопухолевой терапии, установлены следующие конечные точки:

N п/п	Наименование лекарственного препарата (МНН)	Конечная точка	Ожидаемый клинический эффект
1.	Алпелисиб	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичная: 1) Выживаемость без прогрессирования.	РКП SOLAR-1, 2019 Результаты: Через 12 месяцев наблюдения: 1) Медиана выживаемости без прогрессирования в группе "алпелисиб + фулвестрант" составляет 10,9 месяца, в группе "фулвестрант" - 5,7 месяца. 2) Медиана общей выживаемости в группе "алпелисиб + фулвестрант" составляет 39,3 месяца, в группе "фулвестрант" - 31,4 месяца, увеличение медианы общей выживаемости составляет 7,9 месяца.
2.	Апалутамид	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичные: 1) Выживаемость без прогрессирования. 2) Общая выживаемость.	РКП TITAN, 2019 Результаты: Медиана наблюдения составила 22,7 месяца. Через 24 месяца наблюдения: 1) Беспрогрессивная выживаемость в группе "Апалутамид + АДТ" составила 68,2%, в группе "Плацебо + АДТ" - 47,5% (ОР=0,48, 95% ДИ 0,39-0,60; р<0,0001). 2) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе "Апалутамид + АДТ" не достигнута, в группе "Плацебо + АДТ" составила 22,1 месяца. 3) Общая выживаемость в группе "Апалутамид + АДТ" составила 84,2%, в группе "Плацебо + АДТ" - 73,5% (ОР=0,67, 95% ДИ 0,51-0,89; р<0,0053). 4) Медиана общей выживаемости в группе "Апалутамид + АДТ" не достигнута, в группе "Плацебо + АДТ" составила 52,2 месяца. 5) Комбинация увеличивает ОВ, время до кастрационной резистентности, поддерживает качество жизни на фоне приемлемого профиля безопасности. Превосходит по эффективности все текущие опции (бикалутамид, флутамид).
3.	Кабозантиниб	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичные: 1) Выживаемость без прогрессирования. 2) Общая выживаемость.	РКИ METEOR, 2015 Результаты: Через 12 месяцев наблюдения: 1) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе кабозантиниба составила 7,4 месяца, в группе эверолимуса - 3,8 месяца. 2) Риск прогрессирования или смерти в группе кабозантиниба была на 42% ниже (ОР=0,58, 95% ДИ 0,45-0,75; р<0,001). 3) Общая выживаемость в группе кабозантиниба была на 33% выше (ОР=0,67, 95% ДИ 0,51-0,89; р=0,005).
4.	Олапариб	Первичная: 1) Выживаемость без прогрессирования. Вторичная: 1) Общая выживаемость.	Для диагноза С61 Злокачественное новообразование предстательной железы РКИ PROfound, 2020 Результаты: Через 12 месяцев наблюдения: 1) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе олапариба составила 7,4 месяца, в группе стандартной гормонотерапии - 3,6 месяца. 2) Риск прогрессирования или смерти в группе олапариба была на 66% ниже (ОР=0,34, 95% ДИ 0,25-0,47; р<0,001). 3) Медиана общей выживаемости в группе олапариба составила 18,5 месяца, в группе стандартной гормонотерапии - 15,1 месяца.
5.	Талазопариб	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичные: 1) Выживаемость без прогрессирования. 2) Общая выживаемость.	РКИ EMBRACA, 2018 Результаты: Через 12 месяцев наблюдения: 1) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе талазопариба составила 8,6 месяца, в группе стандартной монотерапии - 5,6 месяца. 2) Риск прогрессирования или смерти в группе талазопариба была на 46% ниже (ОР=0,54, 95% ДИ 0,41-0,71; р<0,001). 3) Частота объективного ответа в группе талазопариба составила 62,6%, в группе стандартной монотерапии - 27,2% (отношение шансов - 5,0, 95% ДИ 2,9-8,8; р<0,001).
6.	Энзалутамид	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичные: 1) Выживаемость без прогрессирования. 2) Общая выживаемость.	Для метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы РКИ ARCHES, 2019 Результаты: Медиана наблюдения составила 14,4 месяцев. Через 24 месяца терапии: 1) Частота объективного ответа в группе "Энзалутамид + АДТ" составила 83,1%, в группе "Плацебо + АДТ" - 63,7%. 2) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе "Энзалутамид + АДТ" не достигнута, в группе "Плацебо + АДТ" составила 19,4 месяца. 3) Снижение риска прогрессирования или смерти в группе "Энзалутамид + АДТ" составило 61% по сравнению с группой "Плацебо + АДТ" (ОР=0,39, 95% ДИ 0,30-0,50; р<0,001). 4) Уровень ПСА ниже 0,2 нг/мл в группе "Энзалутамид + АДТ" отмечен в 68,1% случаев, в группе "Плацебо + АДТ" - в 17,6% случаев.
			Для метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы РКИ PREVAIL, 2014 Результаты: Через 12 месяцев наблюдения: 1) Беспрогрессивная выживаемость в группе "Энзалутамид + АДТ" составила 65%, в группе "Плацебо + АДТ" - 14% (ОР=0,19, 95% ДИ 0,15-0,23; р<0,0001). 2) Снижение риска смерти для пациентов на терапии "Энзалутамид + АДТ" составляет 29% (ОР=0,71, 95% ДИ 0,60-0,84; р<0,0001). 3) Снижение уровня ПСА до 50% в группе "Энзалутамид + АДТ" составляет 78%, в группе "Плацебо + АДТ" составила 3% (р<0,001).

8. Для лекарственных препаратов, вводимых парентерально, установлены следующие конечные точки:

N п/п	Наименование лекарственного препарата (МНН)	Конечные точки	Ожидаемый клинический эффект
1.	Дурвалумаб	Первичная: 1) Выживаемость без прогрессирования. Вторичная: 1) Общая выживаемость.	РКИ PACIFIC, 2017 Результаты: После 18 месяцев наблюдения: 1) Медиана беспрогрессивной выживаемости в группе дурвалумаба составила 16,8 месяца, в группе плацебо - 5,6 месяца. 2) 12-месячная беспрогресивная выживаемость в группе дурвалумаба составляет 55,9%, в группе плацебо - 35,3%. 3) 18-месячная беспрогресивная выживаемость в группе дурвалумаба составляет 44,2%, в группе плацебо - 27,0%. 4) Риск прогрессирования или смерти в группе дурвалумаба была на 48% ниже (ОР=0,52, 95% ДИ 0,42-0,65; р<0,001). 5) Частота объективного ответа в группе дурвалумаба составила 28,4%, в группе плацебо - 16,0%.
2.	Пролголимаб	Первичная: 1) Частота объективных ответов и клинической пользы. Вторичные: 1) 12-месячная выживаемость без прогрессирования. 2) 36-месячная выживаемость без прогрессирования.	Исследование II фазы MIRACULUM, 2021 Результаты: Для пролголимаба в дозировке 1 мг/кг, введение 1 раз в 14 дней 1) Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,4 месяцев. 2) Общая выживаемость - 64,4% 3) Медиана общей выживаемости не достигнута (при наблюдении 24 мес)