Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 59747.4-2021 (ИСО 11040-4:2015) "Шприцы предварительно наполненные. Часть 4. Цилиндры стеклянные для стерилизованных готовых к наполнению шприцев для инъекционных лекарственных форм" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 8 ноября 2021 г. N 1434-ст)

Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 59747.4-2021 (ИСО 11040-4:2015)
"Шприцы предварительно наполненные. Часть 4. Цилиндры стеклянные для стерилизованных готовых к наполнению шприцев для инъекционных лекарственных форм"
(утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 8 ноября 2021 г. N 1434-ст)

Prefilled syringes. Part 4. Glass barrels for injectables and sterilized subassembled syringes ready for filling

УДК 615.014.83:006.354
ОКС 11.120

Дата введения - 1 апреля 2022 г.
Введен впервые

ГАРАНТ:

Курсив в тексте не приводится

Предисловие

1 Подготовлен Федеральным государственным автономным образовательным учреждением высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 4

2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 8 ноября 2021 г. N 1434-ст

4 Настоящий стандарт является модифицированным по отношению к международному стандарту ИСО 11040-4:2015 "Шприцы предварительно наполненные. Часть 4. Цилиндры стеклянные для стерилизованных готовых к наполнению шприцев для инъекционных лекарственных форм" (ISO 11040-4:2015 "Prefilled syringes - Part 4: Glass barrels for injectables and sterilized subassembled syringes ready for filling", MOD), включая изменение Amd.1:2020, путем изменения отдельных фраз (слов, ссылок), которые выделены в тексте курсивом.

Международный стандарт разработан Техническим комитетом по стандартизации ИСО/ТК 76 "Оборудование для переливания крови, инфузии и инъекций, а также для обработки крови для медицинского и фармацевтического применения".

Сведения о соответствии ссылочных национальных и межгосударственных стандартов международным стандартам, использованным в качестве ссылочных в примененном международном стандарте, приведены в дополнительном приложении ДА

5 Введен впервые

Введение

Как правило, в качестве первичной упаковки для инъекционных лекарственных препаратов используют ампулы и флаконы. Однако для применения растворов, содержащихся в такой упаковке, также необходим шприц для инъекций с соответствующей иглой. Для выполнения инъекции необходимо перенести лекарственный препарат в шприц. Эта процедура не только занимает время, но также может привести к контаминации лекарственного препарата.

Для обеспечения безопасного введения некоторые инъекционные лекарственные препараты выпускают уже несколько лет упакованными в одноразовые предварительно наполненные шприцы. Такой шприц (первичная упаковка) позволяет сразу вводить содержащийся в нем лекарственный препарат после относительно простой подготовки. Данные шприцы могут быть использованы в автоинжекторах, к которым применяются дополнительные и особые требования.

В зависимости от диаметра заполняемых шприцев стандартизуют соответствующие компоненты, такие как резиновые поршни, колпачки наконечников, защитные колпачки игл и другие укупорочные системы. В сочетании с соответствующими уплотнительными компонентами они представляют систему для инъекционного (парентерального) введения препаратов. Производители линий для наполнения могут использовать настоящий стандарт для обеспечения стандартизации оборудования.

Первоначально для производства предварительно наполненных шприцев фармацевтическим предприятиям поставлялись шприцы, изготовленные из стеклянных трубок (дрота), только в нестерильном разобранном виде "ин балк". Затем на фармацевтическом предприятии осуществлялась мойка, сушка, смазка внутренней поверхности и укупорка шприца с помощью укупорочных средств, стерилизация, а также наполнение и упаковывание. Такая технология с использованием шприцев "ин балк" используется до настоящего времени. Предварительно стерилизованные собранные шприцы частично заменили нестерильную первичную упаковку "ин балк".

Ответственность за вышеописанные стадии технологического процесса предварительно стерилизованных собранных шприцев, готовых к наполнению, лежит на производителе первичной упаковки. После установки защитного колпачка иглы на шприцы с несъемной иглой или колпачков наконечника на шприцы с наконечником типа "Луер" шприцы помещают в гнездовые кассеты. Гнезда, в свою очередь, помещают в пластиковую кассету. Шприцы в гнезде защищены вставной гильзой, а сама кассета герметично закрыта уплотнительной крышкой (в основном из пористого материала). Таким образом, кассета, герметично закрытая уплотнительной крышкой, представляет собой "стерильную барьерную систему". После этого герметично закрытую кассету помещают в герметично запаиваемый пакет и отправляют на стерилизацию, как правило, оксидом этилена.

Готовые к наполнению стерилизованные шприцы поставляют фармацевтическим компаниям в стерильном состоянии, где они заполняются лекарственным препаратом на соответствующем оборудовании.

1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на стеклянные цилиндры (однокамерного исполнения) и стерилизованные готовые к наполнению шприцы.

Настоящий стандарт устанавливает требования к применяемым материалам, размерам, качеству и эксплуатационным характеристикам, а также методы испытаний.

В настоящем стандарте приведены компоненты, которые являются частью стерилизованного готового к наполнению шприца.

Стеклянные цилиндры и стерилизованные готовые к наполнению шприцы в соответствии с требованиями настоящего стандарта предназначены только для одноразового использования.

Настоящий стандарт не распространяется на компоненты для завершающей комплектации предварительно собранных шприцев, такие как поршень (плунжер) и шток.

Примечание - Следует обратить внимание на соответствующие национальные или региональные правила. В некоторых пунктах или подпунктах настоящего стандарта приведены соответствующие ссылки на Европейскую фармакопею (Ph. Eur.), фармакопею США (USP), фармакопею Японии (JP) и Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ).

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ ISO 7864-2011 Иглы инъекционные однократного применения стерильные

ГОСТ ISO 7886-1-2011 Шприцы инъекционные однократного применения стерильные. Часть 1. Шприцы для ручного использования

ГОСТ ISO 10993-7 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации

ГОСТ ISO 11135 Стерилизация медицинской продукции. Этиленоксид. Требования к разработке, валидации и текущему управлению процессом стерилизации медицинских изделий

ГОСТ Р 59747.5 (ИСО 11040-5:2012) Шприцы предварительно наполненные. Часть 5. Уплотнители поршня для шприцев для инъекционных лекарственных форм

ГОСТ Р 59747.7 (ИСО 11040-7:2015) Шприцы предварительно наполненные. Часть 7. Упаковочные системы для стерилизованных готовых к наполнению шприцев

ГОСТ Р ИСО 2859-1 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по альтернативному признаку Часть 1. Планы выборочного контроля последовательных партий на основе приемлемого уровня качества

ГОСТ Р ИСО 3951-1 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по количественному признаку. Часть 1. Требования к одноступенчатым планам на основе AQL при контроле последовательных партий по единственной характеристике и единственному AQL

ГОСТ Р ИСО 3951-2 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по количественному признаку. Часть 2. Общие требования к одноступенчатым планам на основе AQL при контроле последовательных партий по независимым характеристикам качества

ГОСТ Р ИСО 3951-3 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по количественному признаку. Часть 3. Двухступенчатые схемы на основе AQL для контроля последовательных партий

ГОСТ Р ИСО 3951-4 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по количественному признаку. Часть 4. Процедуры оценки заявленного уровня качества

ГОСТ Р ИСО 3951-5 Статистические методы. Процедуры выборочного контроля по количественному признаку. Часть 5. Последовательные планы на основе AQL для известного стандартного отклонения

ГОСТ Р ИСО 7619-1 Резина вулканизованная или термопластичная. Определение твердости при вдавливании. Часть 1. Метод с применением дюрометра (твердость по Шору)

ГОСТ Р ИСО 8871-1 Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 1. Вещества, экстрагируемые при автоклавировании

ГОСТ Р ИСО 9626 Трубки игольные из нержавеющей стали для изготовления медицинских изделий. Требования и методы испытаний

ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха по концентрации частиц

ГОСТ Р ИСО 14937 Стерилизация медицинской продукции. Общие требования к определению характеристик стерилизующего агента и к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий

ГОСТ Р ИСО 15378 Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств. Частные требования по применению ИСО 9001:2008 с учетом надлежащей производственной практики (GMP)

ГОСТ Р ИСО 17665-1 Стерилизация медицинской продукции. Влажное тепло. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий

Примечание - При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю "Национальные стандарты", который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты" за текущий год. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учетом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять в части, не затрагивающей эту ссылку.

3 Термины, определения и сокращения

3.1 В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями.

3.1.1 потребитель (customer): Хозяйствующий субъект, который приобретает цилиндры шприцев или стерилизованные готовые к наполнению шприцы и проводит их дополнительную обработку или наполнение в зависимости от потребности.

3.1.2 производитель (manufacturer): Хозяйствующий субъект, осуществляющий производство или иным образом несущий ответственность за производство цилиндров шприцев "ин балк" или стерилизованных шприцев, готовых к наполнению потребителем.

3.1.3 защитный колпачок иглы (needle shield): Укупорочная система для защиты от повреждений острия/среза иглы предварительно собранных шприцев с несъемными иглами, позволяющая стерилизацию иглы и поддерживающая стерильность содержимого шприца и иглы до момента инъекции.

3.1.4 наполненный шприц (prefilled syringe): Контейнер, заполненный лекарственным препаратом для инъекций, готовым к введению.

Примечание - Компонентами шприцев являются цилиндр, игла, укупорочная система, поршень и шток. Примеры стерилизованных готовых к наполнению шприцев, включая компоненты, приведены в приложении А.

3.1.5 цилиндр шприца (syringe barrel): Цилиндрический стеклянный корпус с наконечником и упором для пальца.

Примечания

1 См. рисунок 1.

2 Цилиндр шприца может быть оснащен несъемной иглой.

3.1.6 стерилизованный готовый к наполнению шприц (sterilized subassembled syringe ready for filling): Комплект из цилиндра шприца и укупорочной системы, подвергшийся предварительной обработке.

Примечания

1 В предварительную обработку входят следующие процессы:

- сборка/смазка иглы;

- финишная мойка/депирогенизация (частичная);

- сушка;

- нанесение смазки на внутреннюю поверхность шприца;

- укупорка шприца с помощью укупорочной системы;

- упаковка (см. ГОСТ Р 59747.7);

- стерилизация.

2 Примеры стерилизованных готовых к наполнению шприцев, включая компоненты, приведены в приложении А.

3.1.7 укупорочная система шприца (syringe closure system): Компонент или многокомпонентная система, предназначенная для укупорки шприцевой системы со стороны наконечника, обеспечивающая стерилизацию стеклянного наконечника и сохранение стерильности содержимого шприца до момента инъекции.

Примечание - Может представлять собой колпачок наконечника, колпачок иглы, систему контроля первого вскрытия. См. также 3.3.

3.1.8 пользователь (user): Пациент или медицинский работник (медицинский персонал, врач или непрофессионал), который использует или вводит лекарственный препарат для инъекций, содержащийся в шприце.

3.2 Сокращения

В настоящем стандарте применены следующие сокращения:

ГФ РФ - Государственная фармакопея Российской Федерации;

ОФС - общая фармакопейная статья;

реагент LAL - реагент лизата амебоцитов мечехвоста (Limulus Amebocyte Lysate);

ЕЭ/мл - единицы эндотоксинов (endotoxin units, EU/мл);

LLA - адаптер "Луер Лок" (Luer lock adaptor);

Ph. Eur. - Европейская фармакопея;

SAL - гарантированный уровень стерильности (sterility assurance level);

USP - фармакопея США;

JP - фармакопея Японии.

4 Общие требования

4.1 Системы качества

Действия, приведенные в настоящем стандарте, должны осуществляться в рамках официально принятой системы качества.

Примечание - Требования к надлежащей системе менеджмента качества первичных упаковочных материалов для лекарственных средств приведены в [1].

4.2 Проведение испытаний

4.2.1 Повторяемость должна быть оценена для каждого метода испытания в каждой лаборатории.

4.2.2 Планы выборочного контроля, используемые для отбора проб и проведения испытаний стерилизованных готовых к наполнению шприцев или их компонентов, должны основываться на статистически достоверном обосновании.

Примечание - Примеры планов выборочного контроля приведены в ГОСТ Р ИСО 2859-1, ГОСТ Р ИСО 3951-1, ГОСТ Р ИСО 3951-2, ГОСТ Р ИСО 3951-3, ГОСТ Р ИСО 3951-4, ГОСТ Р ИСО 3951-5; см. также [2].

4.2.3 Испытания проводят в условиях окружающей среды лаборатории.

4.3 Документирование

4.3.1 Подтверждение соответствия требованиям настоящего стандарта должно быть задокументировано.

4.3.2 Вся документация должна храниться в течение установленного периода времени. Срок хранения должен учитывать такие факторы, как регуляторные требования, срок годности и прослеживаемость.

4.3.3 Документация, подтверждающая соответствие установленным требованиям, может включать (но не ограничиваться) эксплуатационные данные, спецификации и результаты испытаний с использованием валидированных методик испытаний.

4.3.4 Электронные записи, электронные подписи и рукописные подписи, выполняемые для электронных записей, которые используются при валидации, контроле процесса или других процессах принятия решений о качестве, должны быть достоверными.

5 Цилиндр шприца

5.1 Конструкция и размеры

5.1.1 Размеры цилиндра шприца должны соответствовать приведенным на рисунке 1 и в таблице 1, за исключением длины и толщины стенки цилиндра, которые приведены только для информации.

1 - наконечник; 2 - упор для пальцев

Примечания

1 Внутренний диаметр наконечника подлежит согласованию между производителем и потребителем. Примеры часто используемых конструкций наконечников приведены в приложении В.

2 Конструкция упора для пальцев подлежит согласованию между производителем и потребителем.

Рисунок 1 - Типичный пример стеклянного цилиндра шприца и примеры стеклянных упоров для пальцев

Таблица 1 - Размеры цилиндра шприца (см. рисунок 1)

Номинальный объем, мл	Стеклянный цилиндр										Упор для пальцев
	d 1		d 2		d s	l 1		l c		s 1 c	h 1		d 3		d 4
	ном.	допуск	ном.	допуск	мин.	ном.	допуск	ном.	допуск		ном.	допуск	ном.	допуск	ном.	допуск
0,5	6,85	0,1	4,65	0,1	4,40	47,6	0,5	57,5	0,5	1,1	1,8	0,5	13,4	0,4	10,5	0,4
1 а	8,15		4,35		6,05	54,0		64,0		0,9	1,9		13,8		11
1 b	10,85		8,65	0,2	8,25	35,7		46,7		1,1	2,2	0,5	17,75	0,75	14,7	0,5
2	10,85		8,65		8,25	49,0		60,0		1,1	2,2		17,75		14,7
2,25	10,85		8,65		8,25	54,4		66,6	0,75	1,1	2,2		17,75		14,7
3	10,85		8,65		8,25	72,2		84,4	1,0	1,1	2,2		17,75		14,7
5	14,45		11,85		11,45	66,7	0,7	89,0	0,75	1,3	2,4		23,0	0,1	19,5
10	17,05	0,2	14,25		13,85	87,25		100,5	1,0	1,4	2,5	0,6	27,0		21,5
20	22,05		19,05		4,40	96,8		114,9	1,0	1,5	3,1		32,35		25,9	0,6
а Длинное исполнение. b Короткое/стандартное исполнение. с Длина цилиндра и толщина его стенки приведены только для информации.

Тип конструкции наконечника должен быть согласован между производителем и потребителем. Требования к конструкции простого наконечника "Луер" и винтового наконечника "Луер" представлены в [3], [4], при этом размер наконечника должен соответствовать рисунку 2.

------------------------------

^а_{Диаметр сквозного отверстия, подлежащий согласованию между производителем и потребителем.}

^b_{Длина наконечника "Луер" (тип "Луер Слип").}

^с_{Длина наконечника "Луер" (тип винтового (замкового) наконечника "Луер Лок").}

^d_{Длина канавки винтового наконечника "Луер".}

^е_{Глубина канавки винтового наконечника "Луер".}

------------------------------

Примечание - Приведенные размеры не применяют к конструкции наконечника стеклянного цилиндра с несъемной иглой.

Рисунок 2 - Конический наконечник "Луер"

Примечание - При производстве наполняемые стеклянные шприцы с простым и винтовым наконечниками "Луер" ("Луер Слип" и "Луер Лок") всегда комбинируют с другими устройствами "Луер" для эффективного введения лекарственного препарата, содержащегося в шприце. Примерами таких устройств являются одноразовые иглы, соединения без иглы и другие устройства с соединителями "Луер". Современная технология формования стеклянных наконечников шприцев при производстве стеклянных наполняемых шприцев не может обеспечить полное соответствие стандартам на соединители "Луер" (см. [3]), требования которых были разработаны с учетом возможности использования матового стекла, металла и технологии литья под давлением, а также пластичных полимеров.

Различие в методологии производства и необходимость расширения допусков в процессе производства изделий из стекла методом формования являются общепринятыми. По этой причине допуски размеров различны. Несмотря на то, что допуски для некоторых размеров выходят за пределы диапазона по [3], стеклянный формованный наконечник успешно сопрягается с охватывающими деталями, изготовленными методом литья под давлением. Испытания функциональности наконечников, полученных методом формования, проводятся в соответствии с 5.2 и [3].

Размеры наконечника "Луер", приведенные на рисунках, могут быть проверены с помощью измерений камеры или опосредованно с использованием шаблона (калибра), аналогичного приведенному в [3].

5.1.2 Если требуется нанесение надписей на цилиндр, это должно быть согласовано между производителем и потребителем.

5.2 Испытания функциональности соединения "Луер"

Пригодность для эксплуатации стеклянного цилиндра предварительно наполненного шприца в части соединения наконечника с насадкой в виде 6 %-ного соединения "Луер" должны быть продемонстрированы путем проведения эксплуатационных испытаний с помощью эталонных полимерных насадок вместо стальных.

Примечание - Процесс формования предварительно наполненных стеклянных шприцев приводит к образованию "волнистой" финишной поверхности соединителя "Луер", которая несовместима с эталонными стальными соединителями при типовых испытаниях на герметичность (утечку жидкости и воздуха), силу отрыва и момент отвинчивания. Кроме того, наконечникам "Луер" предварительно наполненных стеклянных шприцев зачастую по требованию потребителя придается шероховатость.

Для подтверждения функциональности наконечника "Луер" и соответствующей безопасности соединения пластмассовые эталонные соединители должны быть проверены на соответствие размерам, установленным требованиями по [3].

Выбранный полимерный материал для эталонных соединителей (насадок) должен эффективно имитировать нормальные клинические условия использования шприцев. Выбор материала(ов) соединителей должен быть обоснован.

5.3 Материал

Используют бесцветное (cl) или темное (br) боросиликатное стекло класса гидролитической стойкости HGA1 (см. [5]).

Требования к материалам также приведены в национальных или региональных фармакопеях. Требования к стеклу типа I приведены в [6], [7], [8], [9].

5.4 Требования к характеристикам

5.4.1 Гидролитическая стойкость

При проведении испытаний (см. [10], [11]) гидролитическая стойкость внутренней поверхности стеклянного цилиндра должна соответствовать требованиям к классу гидролитической стойкости НС-1 и НС-3.

Перед проведением испытаний нижнюю часть цилиндра (упор для пальцев) закрывают соответствующим укупорочным элементом, например, резиновой пробкой.

5.4.2 Качество отжига

В отожженном стекле максимальное значение остаточного напряжения не должно превышать удельную разность хода лучей 40 нм/мм толщины стекла при исследовании стеклянного цилиндра в поляриметре (полярископе).

Метод испытаний остаточного напряжения должен быть согласован между производителем стекла и потребителем.

5.4.3 Смазка внутренней поверхности

Нанесение смазки на внутреннюю поверхность цилиндра осуществляют в соответствии с 6.5.1.2.

5.4.4 Прочность упора для пальцев

Цилиндр шприца должен обеспечивать соответствующую прочность упора для пальцев (фланца). Предельные значения подлежат согласованию между производителем и потребителем.

Прочность упора для пальцев (фланца) определяют в соответствии с С.1 приложения С.

Примечание - Метод испытания на прочность упора для пальцев (фланца) является эталонным испытанием для обеспечения согласованного показателя измерения при сравнении характеристик разных шприцев, а также может быть использован как показатель качества для оценки изменений и мониторинга эксплуатации. Метод испытаний может потребовать регулировки для имитации конкретных условий применения шприцевой системы, например, применение в автоматических инъекторах.

5.4.5 Прочность наконечника "Луер"

Наконечники "Луер" цилиндров шприца должны обладать соответствующей прочностью. Допустимые пределы согласовываются между производителем и потребителем.

Прочность наконечника "Луер" определяют в соответствии с С.2 приложения С.

Примечание - Испытания на прочность наконечников "Луер" является эталонным испытанием, применение которого обеспечивает надежность данных при сравнении функциональных характеристик разных шприцев, а также может быть использовано для оценки изменений и мониторинга производства. Методику испытаний допускается корректировать для симуляции особых условий применения шприца, например, применение в автоматических инжекторах.

6 Стерилизованные готовые к наполнению шприцы

6.1 Общие положения

6.1.1 Конструкция стерилизованных готовых к наполнению шприцев зависит от их предполагаемого использования. Требования и методики испытаний, приведенные далее и в соответствующих приложениях, основаны на общих конструктивных особенностях и компонентах шприца.

Примечание - Типы стерилизованных готовых к наполнению шприцев приведены в приложении А.

6.1.2 При выборе исходных материалов или компонентов, а также конструкции стерилизованного готового к наполнению шприца следует учитывать:

а) способность обеспечивать барьер для микроорганизмов;

ГАРАНТ:

Нумерация подпунктов приводится в соответствии с источником

б) биологическую совместимость и токсикологические характеристики;

c) физические и химические свойства;

d) возможность стерилизации, а также совместимость с предполагаемым способом стерилизации;

e) обеспечение стерильности готового к наполнению шприца;

f) предельный срок годности;

g) функциональные возможности в отношение предполагаемого применения;

h) надежность укупорочной системы при транспортировании от производителя к потребителю.

6.1.3 Производитель должен иметь документированные процедуры по проектированию и разработке стерилизованных готовых к наполнению шприцев.

Примечание - Требования к соответствующей системе менеджмента качества первичных упаковочных материалов для лекарственных средств приведены в ГОСТ Р ИСО 15378.

6.2 Стерильность

Готовые к наполнению шприцы должны быть простерилизованы до достижения уровня гарантированной стерильности (SAL), равного 10 ^-6, путем использования подходящего валидированного метода стерилизации в соответствии с ГОСТ ISO 11135, ГОСТ Р ИСО 14937, ГОСТ Р ИСО 17665-1 или [12].

Процесс стерилизации не должен негативно сказываться на безопасности и характеристиках (например, изменении цвета, размеров, формы, целостности укупорки или герметизации, помутнении или расслоении компонентов и т.д.) готового к наполнению шприца. Испытания на стерильность приведены в национальных или региональных фармакопеях. См. методы, приведенные в [13], [14], [15] и [16].

При стерилизации окисью этилена его остаточное содержание должно соответствовать ГОСТ ISO 10993-7. См. также [17] и [18].

Примечание - См. также другие части ГОСТ ISO 10993.

6.3 Пирогенность/бактериальные эндотоксины

Предельное значение показателя "Бактериальные эндотоксины"/"Пирогенность" для шприцев должно быть не более 0,25 ЕЭ/мл с учетом номинального объема шприца (см. таблицу 1).

Примечание 1 - Обоснования нормы содержания бактериальных эндотоксинов в стерильной воде для инъекций приведены в [19] и [20].

Метод экстракции и проведение испытаний приведены в региональных и национальных фармакопеях:

- информация о методе экстракции приведена в [21];

- методы испытаний приведены в [22], метод с), [23], [24] и [25].

Примечание 2 - Подготовка проб, основанная на фармакопейных методах, приведена в D.1 приложения D.

Готовые к наполнению шприцы должны подвергаться депирогенизации, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Такие процедуры должны быть валидированы с критерием приемлемости: уменьшение содержания эндотоксина не менее чем на три порядка.

6.4 Механические включения

Готовые к наполнению стерилизованные шприцы должны быть произведены способами, снижающими риск контаминации механическими включениями.

В современных фармакопеях указано, что присутствие в инъекционных лекарственных формах видимых механических включений нежелательно (в лекарственных препаратах для инфузий недопустимо), но не определен их допустимый размер и не установлено допустимое количество. Рекомендуется согласовать размер и количество видимых механических включений, метод испытания между производителем и потребителем.

Фармакопейные требования и методы испытаний, установленные для механических включений (например, Ph. Eur, USP, JP, ГФ РФ), не применяют к незаполненным шприцам.

Требования к невидимым механическим включениям:

- частицы 10 мкм - не более 600 на шприц;

- частицы 25 мкм - не более 60 на шприц.

Примечание

1 Данные требования были разработаны на основании [26] (нормы содержания невидимых механических включений в парентеральных лекарственных препаратах малого объема, менее 100 мл) для наполненных контейнеров номинального объема не более 100 мл.

Установленная норма готового к наполнению шприца, составляющая 10 % от нормы (см. [26], [27]), помогает потребителю выполнять фармакопейные требования к предварительно наполненным шприцам. Это значение было выбрано на основе исторических данных, полученных с использованием счетно-фотометрического метода, как указано в D.2 приложения D.

2 См. [28], [29], [26], [30], а также [31] и [27].

6.5 Дополнительные требования к конкретным компонентам стерильных готовых к наполнению шприцев

6.5.1 Цилиндр

6.5.1.1 Применяют требования, приведенные в разделе 5.

Конкретные конструктивные особенности стеклянного цилиндра подлежат согласованию между производителем и потребителем.

6.5.1.2 Внутренняя поверхность цилиндра шприца может иметь смазку. Предельные значения количества смазки подлежат согласованию между производителем и потребителем.

Примечание - Смазка внутренней поверхности цилиндра шприца применяется для улучшения характеристик скольжения поршня. Как правило, смазочный материал наносится посредством силиконизации (например, путем нанесения силиконового масла высокой вязкости или силиконовой эмульсии на внутреннюю поверхность шприца с последующей термической обработкой).

При использовании силиконового масла должны выполняться соответствующие фармакопейные требования (см. [32] и [33]).

Примечания

1 В приложении Е приведен пригодный метод испытания для определения качества и консистенции смазки с использованием оценки силы (усилия) скольжения.

2 Методы испытаний для оценки силиконизации внутренней поверхности и определения дефектов цилиндров, производимых из стеклянных трубок, приведены в [2].

3 Существуют следующие методики испытаний для визуализации качества обработки внутренней поверхности:

- методика испытания однородности силиконизации с использованием порошка оксида алюминия или другого порошка требуемого качества (порошком покрывают внутреннюю поверхность шприца путем встряхивания). Наличие областей, не покрытых порошком, свидетельствует о недостаточной силиконизации;

- оптические методы испытаний.

6.5.1.3 При проведении испытаний с выбранным штоком/поршнем по ГОСТ Р 59747.5 "мертвое" пространство цилиндра и наконечника при утопленном до упора штоке/поршне определяют по ГОСТ ISO 78861-2011 (приложение С).

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо слов "ГОСТ ISO 78861-2011" следует читать "ГОСТ ISO 7886-1-2011"

Примечание - Данный метод испытаний является эталонным, его применение обеспечивает надежность данных при сравнении функциональных характеристик разных шприцев, а также может быть использован для оценки изменений и мониторинга производства. Данный метод не применяется при испытании на проверку конструктивного исполнения, предназначенном для имитации условия применения шприцевой системы.

6.5.2 Игла

6.5.2.1 Если стерильный готовый к наполнению шприц поставляется с несъемной иглой применяют требования по 6.5.2.2-6.5.2.4.

6.5.2.2 Игла должна соответствовать следующим требованиям к материалу, размеру и конструктивному исполнению:

- материал и размеры игольной трубки должны соответствовать ГОСТ Р ИСО 9626;

- срез иглы, размеры и соединение между стеклом и иглой должны соответствовать ГОСТ ISO 7864;

- фактическая длина иглы должна соответствовать ГОСТ ISO 7864 (см. I на рисунке 1).

При наличии особых требований к высоте кончика иглы от упора для пальцев или плеча размер должен быть согласован между производителем и потребителем.

6.5.2.3 Поверхность иглы должна быть обработана смазкой (например, силиконовым маслом).

Примечание - Смазка иглы снижает до минимума болевые ощущения при прокалывании кожи иглой во время инъекции.

При оценке материала следует соблюдать требования к силиконовому маслу (диметикона) соответствующих фармакопеи и использовать соответствующие стандартные образцы (см. [32] и [33]).

Возможно, нормативные значения показателя силы прокалывания иглы придется устанавливать с помощью оценки рисков и оценки удобства использования.

Измерения силы прокалывания (пенетрации) иглы могут проводиться для определения остроты иглы и дефектов смазки, при этом получаемые результаты могут не коррелировать с уровнем боли при инъекции.

Примечание - Метод испытания для определения силы проникновения иглы приведен в приложении F.

6.5.2.4 Проходимость просвета (канала трубки иглы) должна соответствовать требованиям ГОСТ ISO 7864, если это применимо.

6.5.2.5 Клеящее вещество, используемое для фиксации иглы внутри стеклянного наконечника, должно соответствовать требованиям соответствующих фармакопеи и/или другим государственным или региональным требованиям (см. также УФ-отверждаемый жидкий клей класса V по [1]).

Испытания на прочность соединения иглы и стеклянного наконечника проводят в соответствии с G.1 приложения G. В описании этого метода не приведены требования к значениям силы, прикладываемой к игле и наконечнику в направлении их разъединения (минимальное усилие, Н), поскольку оно зависит от соглашения между производителем и потребителем. См. также значения, приведенные в ГОСТ ISO 7864.

6.5.3 Укупорочная система

6.5.3.1 Материал, который может вступать в контакт с лекарственным препаратом, должен соответствовать требованиям ГОСТ Р ИСО 8871-1. Также дополнительно должны применяться существующие региональные или национальные фармакопейные требования к контейнерам объемом более 100 мл (см., например, требования к контейнерам типа I или типа II [34], [35] и [36]).

6.5.3.2 Укупорочные средства должны позволять проведение стерилизации.

Соблюдение установленных требований должно быть продемонстрировано подходящими методами.

Примечание - При разработке процедуры стерилизации оксидом этилена и/или водяным паром следует убедиться, что все укупорочные средства, включая материал, имеют достаточную проницаемость для газообразного оксида этилена и водяного пара и позволяют им во время стерилизации достигать как наконечника шприца "Луер", так и иглы через укупорочные средства (систему).

6.5.3.3 Укупорочная система должна обеспечивать соответствующую герметичность, которая проверяется с помощью испытания в соответствии с G.2 приложения G.

Требования согласовываются производителем и потребителем.

6.5.3.4 Требования к коническому наконечнику Луер, в случае использования, представлены в [3] и [4].

6.5.3.5 Соединительные системы с винтовым переходником "Луер Лок" (LLA) должны выдерживать минимальное усилие 22 Н при испытании прочности соединения в соответствии с G.3 приложения G.

Примечание - Такое значение усилия, прикладываемого к месту соединения системы с шприцом в направлении их разъединения соответствует минимальному усилию, приведенному в ГОСТ ISO 7864-2011 (таблица 2), для игл с номинальным наружным диаметром не более 0,5 мм.

6.5.3.6 Соединительные системы с винтовым переходником "Луер Лок" (LLA) должны обладать требуемым сопротивлением крутящему моменту при испытании в соответствии с G.4 приложения G.

Минимальное значение сопротивления крутящему моменту подлежит согласованию между производителем и потребителем.

6.5.3.7 Конструктивное исполнение укупорочной системы должно обеспечивать:

- удаление колпачка наконечника (при использовании) со шприца с применением приемлемого крутящего момента;

- удаление колпачка наконечника или защитного колпачка иглы (при использовании) со шприца с применением приемлемого усилия; и

- защитные колпачки наконечника или иглы, при использовании, должны обеспечивать сохранение их стерильности.

Значения максимального допустимого крутящего момента и усилия разъединения, соответственно, согласовываются производителем и потребителем.

Испытание(я) проводят в соответствии с G.5 и G.6 приложения G.

6.6 Герметичность укупорочной системы цилиндра

Компоненты стерилизованных готовых к наполнению шприцев должны обеспечивать герметичность системы при наполнении, применяемой финишной стерилизации (стерилизация паром в автоклаве), во время хранения и транспортирования, а также при разных значениях давления внешней среды.

Испытание на герметичность раствором красителя, приведенное в приложении Н, является информативным методом проверки герметичности стерилизованного готового к наполнению шприца на этапе разработки конструкции.

7 Упаковка

Нестерильные стеклянные цилиндры упаковывают в пластмассовые лотки по согласованию между производителем и потребителем.

Упаковочные системы для стерилизованных готовых к наполнению шприцев описаны в ГОСТ Р 59747.7.

8 Маркировка

Информация о маркировке упаковки стерилизованных готовых к наполнению шприцев приведена в ГОСТ Р 59747.7.

Маркировка упаковки компонентов шприца, поставляемых по отдельности, согласовывается между производителем и потребителем.

Библиография

[1]	USP <88>, Biological reactivity tests, in vivo, www.usp.org/
[2]	Cantor Verlag, Defect evaluation list for containers made of tubular glass, 4th edition, Vol. 19, Editio 88322 Aulendorf, Germany
[3]	ИСО 80369-7, Соединители с небольшим внутренним диаметром для жидкостей и газов, применяемые в медицине. Часть 7. Соединители внутрисосудистого и подкожного применения (Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications - Part 7: Connectors for intravascular or hypodermic applications)
[4]	ИСО 80369-1 Соединители с небольшим внутренним диаметром для жидкостей и газов, применяемые в медицине. Часть 1. Общие требования (Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications - Part 1: General requirements)
[5]	ИСО 720:1985 Стекло. Гидролитическая стойкость стеклянных зерен при 121 °С. Метод испытания и классификация (Glass - Hydrolytic resistance of glass grains at 121 degrees С - Method of test and classification)
[6]	Ph E. 3.2.1, Glass containers for pharmaceutical use, www.edqm.eu
[7]	USP <660> Containers - Glass, www.usp.org/
[8]	JP 7.01, Test for glass containers for injections
[9]	ГФ РФ ОФС.1.1.0025.18 Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств
[10]	ИСО 4802-1 Посуда стеклянная. Гидролитическая устойчивость внутренних поверхностей стеклянных емкостей. Часть 1. Определение титриметрическим методом и классификация (Glassware - Hydrolytic resistance of the interior surfaces of glass containers - Part 1: Determination by titration method and classification)
[11]	ИСО 4802-2 Посуда стеклянная. Гидролитическая стойкость внутренних поверхностей стеклянных емкостей. Часть 2. Определение методом пламенной спектрометрии и классификация (Glassware - Hydrolytic resistance of the interior surfaces of glass containers - Part 2: Determination by flame spectrometry and classification)
[12]	ИСО 11137 (все части), Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация 1) (Sterilization of health care products - Radiation)

------------------------------

¹⁾_{В Российской Федерации действуют ГОСТ ISO 11137-1-2011 "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий"; ГОСТ ISO 11137-2-2011 "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы", ГОСТ Р ИСО 11137-3-2008 "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 3. Руководство по вопросам дозиметрии".}

------------------------------

[13]	Ph E. 2.6.1, Sterility, www.edqm.eu
[14]	USP <71>, Sterility tests, www.usp.org/
[15]	JP 4.06, Sterility test, http:/jpdb.nihs.gojp/jp16e
[16]	ГФ РФ. ОФС.1.2.4.0003.15 Стерильность
[17]	CPMP/QWP. 159/01, Note for Guidance on limitations to the use of ethylene oxide in the manufacture of medicinal products, www.ema.europa.eu
[18]	ГФ РФ.ОФС.1.1.0016.18 Стерилизация
[19]	USP <1231>, Water for pharmaceutical purposes, www.usp.org/USP <1231>, Water for pharmaceutical purposes, www.usp.org/
[20]	ГФ РФ ОФС.2.2.0019.15 Вода для инъекций
[21]	USP <161>, Transfusion and infusion assemblies and similar medical devices
[22]	Ph E. 2.6.14, Bacterial endotoxins, www.edqm.eu
[23]	USP <85>, Bacterial endotoxins test www.usp.org/
[24]	JP 4.01, Bacterial endotoxins tests, http:/jpdb.nihs.gojp/jp16e
[25]	ГФ РФ. ОФС.1.2.4.0006.15 Бактериальные эндотоксины
[26]	USP <788>, Particulate matter in Injections, www.usp.org/
[27]	ГФ РФ ОФС.1.4.2.0006.15 Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения
[28]	Ph F 2.9.19, Particulate contamination: sub-visible particles, www.edqm.eu
[29]	Ph F 2.9.20, Particulate contamination: visible particles, www.edqm.eu
[30]	JP 6.06, Foreign insoluble matter test for injections, http:/jpdb.nihs.gojp/jp16e
[31]	JP 6.07, Insoluble particulate matter test for injections, http:/jpdb.nihs.gojp/jp16e
[32]	Ph E. 3.1.8, Silicone oil used as a lubricant, www.edqm.eu
[33]	USP NF <<dimethicone>>, www.usp.org/
[34]	Ph E. 3.2.9, Rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders, www.edqm.eu
[35]	USP <381>, Elastomeric closures of injections, www.usp.org/
[36]	JP 7.03, Test for rubber closure for aqueous infusions, http:/jpdb.nihs.gojp/jp16e
[37]	Guidance for industry, pyrogen and endotoxins testing, questions and answers, June 2012, www.fda.gov
[38]	AAMI ST72:2011, AAMI ST72:2011, Bacterial endotoxins - Test methodologies, routine monitoring, and alternatives to batch testing
[39]	ГФ РФ. ОФС.1.2.4.0005.15 Пирогенность
[40]	ДИН 13097-4, Иглы полые для инъекций. Часть 4. Геометрическая точка, требования и испытания (Medizinische - Teil 4: Anschliffarten, Anforderungen und )

Ключевые слова: шприцы предварительно наполненные, стеклянные цилиндры для стерилизованных готовых к наполнению шприцев для инъекционных лекарственных форм.