Клинические рекомендации "Лимфома маргинальной зоны" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2023 г.)

Клинические рекомендации "Лимфома маргинальной зоны"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2023 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: С83.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2023

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2025

ID: 137

Разработчик клинической рекомендации

Российское общество онкогематологов

Национальное гематологическое общество

Ассоциация онкологов России

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ЛМЗ - лимфомы маргинальной зоны

MALT - мукозассоциированная лимфома

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ДВКЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

ИФТ - иммунофенотипирование методом проточной цитометрии

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магниторезонансная томография

ПР - полная ремиссия

РОД - разовая доза облучения

СОД - суммарная доза облучения

СЭ - спленэктомия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЛ - фолликулярная лимфома

ЦВК - центральный венозный катетер

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

IPSID - иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл).

Термины и определения

ECOG - оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) - см. приложение Г1.

В-симптомы - неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38 °С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10 % массы тела за последние 6 месяцев.

Доказательная медицина - подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболевании или состоянии)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют собой группу злокачественных В-клеточных новообразований, происходящих из В-лимфоцитов, которые в норме встречаются в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов лимфатических узлов (л/у), селезенки и лимфатических тканей [1 - 3].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором ЛМЗ является хроническая иммунная стимуляция (инфекция, аутоиммунные заболевания). Существует доказанная связь между инфицированностью Helicobacter pylori и MALT-лимфомой желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, Chlamydophila psittaci и ЛМЗ орбиты, Campylobacter jejuni и иммунопролиферативным заболеванием тонкой кишки, вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки, а также MALT-лимфомами других локализаций.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Частота лимфом маргинальной зоны составляет 6,7 %. Однако она неодинакова в различных регионах земного шара: например, в Японии - 11,5 %, а в Великобритании - 6 %. Наиболее распространены ЛМЗ слизистых (MALT-лимфомы) - составляют до 50 - 70 % всех ЛМЗ.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С83.0 - лимфома маргинальной зоны.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют три типа ЛМЗ:

Нодальная - 2 % от неходжкинских лимфом (НХЛ)

Экстранодальная мукозоассоциированная (MALT) - 8 % НХЛ

Селезенки - 1 % НХЛ.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина ЛМЗ зависит от локализации поражения. Наиболее часто при экстранодальных MALT-лимфомах поражается желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - около 50 %. Среди органов ЖКТ на долю MALT-лимфомы желудка приходится до 80 %. Кроме того, часто встречается поражение орбиты, легкого, кожи. При нодальных ЛМЗ отмечается увеличение периферических лимфоузлов. При лимфоме маргинальной зоны селезенки основным симптомом является спленомегалия. Других клинических симптомов может долго не быть. Со временем могут присоединяться симптомы интоксикации - слабость, потливость, снижение веса, зуд кожных покровов. Заболевание в основном характеризуется длительным индолентным течением, однако в некоторых случаях возможно агрессивное течение лимфомы (особенно в случае трансформации ЛМЗ в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (ДВКЛ).

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ЛМЗ устанавливается на основе патолого-анатомического исследования биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1, 4].

Также необходимо обследовать все отделы пищеварительной трубки у пациентов с поражением желудка.

2.1 Жалобы и анамнез

Пациентам с подозрением на ЛМЗ, а также пациентам с верифицированной ЛМЗ на каждом врачебном приеме рекомендуется сбор анамнеза для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [3 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить характер течения заболевания (индолентный или агрессивный), а также дифференцировать симптомы, связанные с ЛМЗ от проявлений прочих сопутствующих заболеваний и состояний.

2.2 Физикальное обследование

Пациентам с подозрением на ЛМЗ, или с выявленной ЛМЗ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [3 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

При обследовании пациентов с нодальными ЛМЗ рекомендовано тщательное исследование областей, прилежащих к зоне нодального поражения, для исключения инфильтрации прилегающих тканей и л/у [5]:

л/у шеи - глаза, околоушные и другие слюнные железы, щитовидная железа;

подмышечные л/у - легкие, молочная железа, кожа;

медиастинальные л/у - легкие, плевра;

л/у брюшной полости - селезенка и ЖКТ;

паховые и подвздошные л/у - ЖКТ и кожа.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Пациентам с подозрением на ЛМЗ или выявленной ЛМЗ при первичном или повторном приеме и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, перед спленэктомией и в раннем послеоперационном периоде в случае развития лихорадки, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [3 - 5]:

общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов;

общий (клинический) анализ мочи;

анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активностей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, глюкозы, альбумина, общего белка, общего билирубина, (калий, натрий, общий кальций, хлориды, бета-2-микроглобулин и другие параметры биохимического анализа крови по показаниям);

коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: протромбин, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, тромбиновое время, D-димер, а также, при возможности, международное нормализованное отношение (МНО), антитромбин III, плазминоген [6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, при необходимости - оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).

Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛМЗ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии либо перед выполнением спленэктомии для оценки возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний, до, во время или после терапии рекомендуется [3, 4]:

определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора);

определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy;

определение содержания аллоиммунных антител к антигенам гранулоцитов с использованием не менее 3 образцов тест-эритроцитов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при совпадении результатов определения антигенов эритроцитов Cc, E, Kell, проведенных дважды в организации, осуществляющей клиническое использование донорской крови и ее компонентов, антигены эритроцитов Cc, E, Kell считаются установленными и в дальнейшем не определяются.

Применение компонентов донорской крови - см. приложение А3.5.

Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛМЗ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии либо перед выполнением спленэктомии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [3 - 5]:

молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: значения маркеров вирусного гепатита В представлены в приложении А3.4

Всем пациентам с ЛМЗ, перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется при возможности проведение иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи для исключения моноклональной патологической секреции [8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

В случае развития эпизода тяжелой инфекции при возможности рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG < 4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел "Сопутствующая и сопроводительная терапия).

При обнаружении анемии и тромбоцитопении в клинической анализе крови, а также повышенного уровня ретикулоцитов перед началом специфической терапии рекомендуется определение антиэритроцитарных антител, прямой и непрямой пробы Кумбса для исключения иммунного компонента (гемолиза) [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при подтверждении иммунного компонента необходим динамический контроль после окончания терапии.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Всем пациентам при установлении диагноза ЛМЗ, перед выполнением спленэктомии и в раннем послеоперационном периоде в случае развития лихорадки, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) шеи, грудной полости, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [4, 5, 11].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ЛМЗ, перед выполнением спленэктомии и в раннем послеоперационном периоде в случае развития лихорадки, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [4]:

рентгенографию легких в двух проекциях;

ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем пациентам при установлении диагноза MALT-лимфомы желудка, при оценке ответа на лечение и при подозрении на рецидив заболевания, а также пациентам с ЛМЗ перед выполнением спленэктомии рекомендуется выполнить эзофагогастроскопию и, при возможности, эндосонографию желудка со множественной биопсией пораженных участков слизистой [3, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Пациентам с MALT-лимфомой желудка рекомендуется выполнить фиброларингоскопию [3, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Пациентам с ЛМЗ, при наличии неврологической симптоматики перед началом лечения рекомендуется выполнить МРТ головного мозга, люмбальную пункцию для исключения ЛМЗ твердой мозговой оболочки [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Всем пациентам при установлении диагноза ЛМЗ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) (флудезоксиглюкозой [18F]) для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

Всем пациентам с установленным диагнозом ЛМЗ при наличии неврологической симптоматики перед началом лечения рекомендуется выполнить КТ или МРТ головного мозга для исключения ЛМЗ твердой мозговой оболочки и планирования противоопухолевой терапии [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем пациентам с установленным диагнозом ЛМЗ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [4]:

регистрацию электрокардиограммы, расшифровку, описание и интерпретацию электрокардиографических данных;

эхокардиографию;

ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей (с целью выявления тромбоза глубоких вен нижних конечностей) [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные диагностические исследования

Всем пациентам с подозрением на ЛМЗ или с подозрением на рецидив ЛМЗ рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [4, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче. В случае доступного для биопсии лимфатического узла целесообразно полное его удаление.

Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани могут быть диагностически значимыми, но не всегда.

Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.

Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

Материал для гистологического исследования должен быть помещен в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

Соотношение объема фиксирующей среды к объему фиксируемого объекта не менее чем 10:1.

Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [18].

Гистологические и иммуногистохимические характеристики ЛМЗ, а также обязательные требования к патолого-анатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание патолого-анатомической и иммуногистохимической картины ЛМЗ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций.

Пациентам с MALT лимфомой желудка при наличии возможности рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для исключения t(11; 18) [3, 5, 11].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: t(11;18) является неблагоприятным фактором прогноза ответа на антибактериальную терапию и требует выбора иного метода лечения.

Всем пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ЛМЗ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется [4]:

получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге - исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии;

получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также рекомендуется при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

Всем пациентам при установлении диагноза ЛМЗ желудка рекомендуется выполнить микробиологическое (культуральное) исследование биоптата стенки желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам [3, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Всем пациентам при установлении диагноза ЛМЗ желудка в случае отрицательных результатов микробиологического (культурального) исследования биоптата стенки желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) рекомендуется выполнить определение антител к хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в крови, определение антигена хеликобактера пилори в фекалиях и 13С-уреазный дыхательный тест на Helicobacter pylori [3, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Всем пациентам с ЛМЗ кожи при возможности рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови и биоптата кожи на возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferisensulato для выявления ассоциированного с данным заболеванием инфекционного агента [3, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с ЛМЗ в сложных диагностических случаях, при неоднозначных результатах морфоиммуногистохимического и иммунофенотипического исследования, рекомендовано дополнительное определение В-клеточной клональности методом ПЦР на биопсийном материале [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с верифицированной ЛМЗ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога, врача-инфекциониста и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с верифицированной ЛМЗ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana - см. приложение Г2 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов профилактики тромботических осложнений при проведении цитостатической терапии [6, 7, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Всем женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛМЗ, а также с рецидивом ЛМЗ перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации врача-акушера-гинеколога в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [4, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Женщинам детородного возраста с индолентным течением ЛМЗ и при желании пациентки сохранить детородную функцию рекомендуется консультация врача-акушера-гинеколога для решения вопроса о возможности заготовки яйцеклеток перед началом химиотерапии и в последующем - проведении овариопротекции [4, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с ЛМЗ, которым показана постановка центрального венозного катетера, перед выполнением катетеризации рекомендуется рентгенография органов грудной клетки или - предпочтительно - компьютерная томография органов грудной клетки (КТ), с болюсным контрастным усилением, а также ультразвуковая допплерография артерий верхний конечностей [25 - 30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

3.1 Лечение пациентов с ранними (IE1, IE2, IIЕ) стадиями MALT-лимфомы желудка

Выбор тактики лечения пациентов с ранними стадиями MALT-лимфомы желудка зависит от инфицированности H. Pylori.

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, инфицированным H. Pylori, рекомендовано проведение эрадикационной терапии H. pylori в соответствии с клиническими рекомендациями по язвенной болезни у взрослых пациентов [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: необходимо эндоскопическое подтверждение эрадикации H. pylori через 3 месяца или раньше, если симптомы лимфомы сохраняются на фоне антибиотикотерапии.

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка с выявленной t(11;18), инфицированным H. Pylori, после завершения эрадикационной терапии H. pylori, независимо от ее эффективности, рекомендовано назначение лучевой терапии (ЛТ), или монотерапии #ритуксимабом**, или иммунохимиотерапии [5, 11, 12, 32 - 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: ЛТ проводится в СОД 24 - 30 Гр (см. приложение А.3.2). Монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1). Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1).

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, инфицированным H. Pylori, при морфологически доказанной регрессии лимфомы и эрадикации H. pylori через 3 месяца эрадикационной терапии рекомендовано динамическое наблюдение [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, инфицированным H. Pylori, при сохранении инфицированности H. pylori через 3 месяца эрадикационной терапии рекомендована антихеликобактерная терапия 2 линии до полной эрадикации инфекции (в соответствии с профильными рекомендациями по лечению язвенной болезни желудка) [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, инфицированным H. Pylori, при эрадикации H. pylori, но сохранении лимфомы без клинических симптомов, рекомендована выжидательная тактика с регулярным выполнением эзофагогастроскопии (каждые 3 месяца) [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: если у пациента на фоне эрадикационной терапии получена клиническая и эндоскопическая положительная динамика при сохраняющейся персистенции гистологических признаков лимфомы, целесообразно продолжить динамическое наблюдение до 12 мес. перед началом другого лечения. При этом рекомендовано выполнять эндоскопические исследования каждые 3 месяца.

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, у которых H. Pylori и антитела к нему не обнаружены, также рекомендовано проведение эрадикационной терапии H. pylori в соответствии с клиническими рекомендациями по язвенной болезни у взрослых пациентов [5, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: В случаях НР-негативной MALT-лимфомы желудка достижение ремиссии менее вероятно. Однако начинать лечение все равно рекомендуется с эрадикационной терапии, потому что возможны ложноотрицательные результаты тестов на HP или инфицирование менее распространенными видами HP.

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка, у которых H. Pylori и антитела к нему не обнаружены, при отсутствии положительной динамики при повторном эндоскопическом исследовании через 3 - 6 мес. после начала проведения эрадикационной терапии H. pylori, рекомендовано проведение специфического противоопухолевого лечения: лучевой терапии (ЛТ), или монотерапии #ритуксимабом**, или иммунохимиотерапии. [5, 11, 12, 32 - 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: ЛТ проводится в СОД 24 - 30 Гр (см. приложение А.3.2). Монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1). Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1).

Пациентам с верифицированными ранними стадиями MALT-лимфомы желудка при изъязвленной кровоточащей опухоли рекомендовано хирургическое лечение [5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: хирургическое лечение рекомендовано проводить в минимальном объеме и только при неэффективности консервативной терапии [5].

3.2 Лечение пациентов с ранними стадиями MALT-лимфомы других локализаций

Пациентам с MALT-лимфомами других локализаций рекомендовано начало специфической терапии при наличии одного из следующих симптомов [5, 11, 12]:

болевой синдром,

нарушение функции органа,

кровотечение,

массивное поражение.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение (при возможности его полноценного осуществления) с приемом врача-специалиста (лечащего врача) не реже 1 раза в 3 месяца в течение первого года после установки диагноза, далее - не реже 1 раза в 6 месяцев.

Пациентам с ранними стадиями MALT-лимфомы других локализаций при наличии показаний к началу терапии рекомендована ЛТ на вовлеченные области СОД 30 - 36 Гр [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: при проведении ЛТ больным с MALT-лимфомой орбиты в объем облучения включается вся орбита и явные или предполагаемые экстраорбитальные проявления. При поражении конъюнктивы клинический лечебный объем включает в себя весь конъюнктивальный мешок. При этом следует экранировать передние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик, но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли [36, 37].

Рекомендуемые дозы ЛТ - 24 - 30 Гр, разовые дозы 1,5 - 2 Гр.

Осложнения ЛТ встречаются 8 - 12 % случаев и являются дозозависимыми [38]. При выборе ЛТ необходимо учитывать вероятность развития постлучевых реакций и осложнений, а также вовлечение в зону облучения соседних органов с нарушением их функций. Чаще всего осложнения (в т.ч. необратимые) встречаются при облучении придаточного аппарата глаза, например, катаракта, ксерофтальмия, постлучевая ретинопатия.

Облучение легких может сопровождаться возникновением лучевого пульмонита, головного мозга (при ЛМЗ мозговых оболочек) - отеком и лучевым некрозом ткани мозга, органов малого таза (при ЛМЗ кишечника, репродуктивных органов) - постлучевыми циститами, проктитами, формированием мочеточниково-влагалищных и мочеточниково-абдоминальных свищей и др. В то же время при ЛМЗ кожи или мягких тканей возникающие в процессе облучения реакции не приводят к формированию серьезных осложнений, и локальное облучение очага в этих случаях может рассматриваться в качестве терапии выбора.

Пациентам с ранними стадиями MALT-лимфомы других локализаций при наличии показаний к началу терапии и при наличии противопоказаний или невозможности проведения ЛТ рекомендована монотерапия #ритуксимабом** или иммунохимиотерапия [5, 11, 12, 32 - 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1). Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1).

Полностью обследованным пациентам с солитарным очагом MALT-лимфомы в одном из таких органов, как легкое, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка рекомендована консультация врача-хирурга и, при наличии возможности, хирургическое удаление опухоли [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость проведения локорегионарной ЛТ.

Пациентам с верифицированными распространенными стадиями MALT-лимфомы других локализаций рекомендовано проведение иммунохимиотерапии в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий ФЛ I - II цитологического типа [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в качестве паллиативной или симптоматической терапии возможно проведение локальной ЛТ только на пораженную опухолью часть органа, доза определяется в зависимости от локализации и переносимости лечения пациентом.

3.3 Лечение пациентов с распространенными (III - IV) стадиями MALT-лимфомы

Пациентам с верифицированными распространенными стадиями MALT-лимфомы рекомендовано начало специфической терапии при наличии одного из следующих симптомов [5, 11, 12]:

болевой синдром,

конституциональные В-симптомы,

нарушение функции органа,

кровотечение,

массивное поражение.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение.

Пациентам с верифицированными распространенными стадиями MALT-лимфомы с показаниями к началу терапии рекомендовано проведение иммунохимиотерапии, или монотерапии #ритуксимабом** [5, 11, 12, 32 - 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1). Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1).

Пациентам с MALT-лимфомой, у которых иммуногистохимически выявляется крупноклеточный компонент, независимо от стадии заболевания рекомендовано проведение иммунохимиотерапии в соответствии с рекомендациями для ДВКЛ (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных В-клеточных лимфом) [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.4 Лечение пациентов с нодальной лимфомой маргинальной зоны

Пациентам с верифицированной нодальной ЛМЗ рекомендовано проведение монотерапии #ритуксимабом**, или иммунохимиотерапии [5, 11, 12, 32 - 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1). Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1).

3.5 Лечение пациентов с лимфомой маргинальной зоны селезенки

Пациентам с верифицированной лимфомой маргинальной зоны селезенки рекомендовано начало специфической терапии при наличии показаний [5, 11, 12]:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: показаниями к началу терапии при лимфомой маргинальной зоны селезенки являются:

симптоматическая и прогрессирующая спленомегалия

прогрессирующая цитопения (гемоглобин < 100 г/л, тромбоциты < 80 х 109/л, нейтрофилы < 1,0 х 109/л)

аутоиммунные осложнения (АИГА, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).

При отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение.

Пациентам с верифицированной лимфомой маргинальной зоны селезенки и с гепатитом С рекомендовано проведение терапии вирусного гепатита С в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гепатита С [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с верифицированной лимфомой маргинальной зоны селезенки с показаниями к лечению, при негативных результатах обследования на гепатит С или при противопоказаниях к противовирусному лечению рекомендована монотерапия #ритуксимабом** или иммунохимиотерапия, или спленэктомия [5, 11, 12, 32 - 34, 39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: монотерапия #ритуксимабом** проводится в соответствии с режимами лекарственного лечения (см. приложение А3.1) [32, 33, 40, 41]. Иммунохимиотерапия проводится по схемам для распространенных стадий фолликулярной лимфомы (ФЛ) I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения BR, R-CVP, R-CHOP, комбинация #ритуксимаба** с #хлорамбуцилом** (см. приложение А3.1) [42 - 46].

Спленэктомия проводится в соответствии с показаниями (см. приложение А3.3) [39].

Стандартным показанием к проведению спленэктомии (СЭ) у пациентов с верифицированной лимфомой маргинальной зоны селезенки являются:

значительная или быстро нарастающая спленомегалия (в т.ч. с угрозой разрыва или инфарктом селезенки);

глубокая цитопения (не является абсолютным показанием);

противопоказания к проведению иммунотерапии или иммунохимиотерапии.

Не менее чем за 14 дней до (предпочтительно) или после проведения СЭ рекомендована вакцинация от инкапсулированных бактерий (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae) [47].

У большинства больных после СЭ отмечается быстрое восстановление показателей гемограммы, разрешение симптомов, связанных с увеличением органа (боли, тяжесть, одышка и т.д.), исчезновение В-симптомов. С другой стороны, СЭ является большой операцией, сопряженной с развитием тяжелых и потенциальной фатальных ранних и поздних осложнений. Кроме того, в результате СЭ нельзя получить полную ремиссию опухоли, лимфома остается в костном мозге, в лимфоузлах и т.д.

3.6 Консолидация ремиссии ЛМЗ у пациентов старше 18 лет

Пациентам с ЛМЗ, достигшим полной или частичной ремиссии после первой линии терапии с применением монотерапии #ритуксимабом** или полихимиотерапии с включением #ритуксимаба**, опционально может быть рекомендовано поддерживающее лечение #ритуксимабом** 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет, всего 12 введений для поддержания ремиссии [40, 41, 48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при появлении признаков прогрессирования поддерживающую терапию следует прекратить Для пациентов, которые получали режим BR, поддерживающая терапия #ритуксимабом** увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому в случае достижения полной ремиссии, поддерживающая терапия после BR не показана [49].

3.7 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ЛМЗ

Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛМЗ при наличии показаний к лечению рекомендовано проведение терапии в соответствии с рекомендациями для рецидивов и рефрактерных форм ФЛ I - II цитологического типа (режимы лекарственного лечения - см. приложение А3.1) и ЛТ, если она не проводилась ранее [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с рецидивом ЛМЗ, развившимся менее чем через 6 месяцев после иммунохимиотерапии с включением #ритуксимаба**, при наличии показаний к началу лечения может быть рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, #бендамустин** после CHOP) в комбинации с другим анти-CD20 МКА (например, #обинутузумаб** после #ритуксимаба**). Обинутузумаб вводится в дозе 1000 мг (дни 1, 8, и 15, цикл 1; день 1, циклы 2 - 6), бендамустин - в дозе 90 мг/м (2) в сутки (дни 1 and 2, циклы 1 - 6). [50].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛМЗ, уже получившим как минимум один курс #ритуксимаба**, при наличии показаний к лечению в качестве одной из опций лечения может быть рекомендовано проведение терапии ибрутинибом** (режимы лекарственного лечения - см. приложение А3.1) [5, 11, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛМЗ, уже получившим не менее одного курса лекарственного лечения с включением #ритуксимаба**, при наличии показаний к лечению в качестве одной из опций лечения может быть рекомендовано назначение #занубрутиниба 160 мг 2 раза в сутки до прогрессирования или неприемлемой токсичности [52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с рецидивом ЛМЗ, развившемся в любые сроки, при наличии показаний к началу лечения в качестве одной из терапевтических опций может быть рекомендовано применение комбинации #ритуксимаба** и леналидомида** (режимы лекарственного лечения - см. приложение А3.1) [53].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: по данным крупного международного рандомизированного исследования III фазы AUGMENT (N = 358) по сравнению эффективности комбинации леналидомид** + #ритуксимаб** (R2) и #ритуксимаб** + плацебо (группа контроля) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), терапия леналидомидом** оказывала положительное влияние на такие показатели, как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и время до следующей противолимфомной терапии.

Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до < 60 мл/мин, то доза леналидомида** составляла 10 мг/день. #Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2 - 5.

В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес. и 14,1 мес., соответственно (p = < 0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78 % против 53 % в группе контроля (p = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес., а в группе контроля - 21,7 мес. (р = < 0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес. (р = < 0,0007).

Пациентам с ЛМЗ, кандидатам на трансплантацию, с рецидивом, развившемся менее чем через 24 месяца после начала индукционной терапии (POD24), или при рефрактерном течении рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов ДВКЛ (R-GEMOX, R-ICE, R-DHAP, R-GDP и др.) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом) и, в случае достижения ответа на терапию рецидива, проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК, см. приложение А3.11) [11, 17, 54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Пациентам с ЛМЗ, кандидатам на трансплантацию, с ранним агрессивным рецидивом ЛМЗ, развившимся после трансплантации аутологичных стволовых клеток, при возможности рекомендована аллогенная трансплантация костного мозга (аутоТГСК, см. приложение А3.11) [56 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с рецидивом ЛМЗ, ответившим на терапию рецидива с включением #ритуксимаба**, опционально может быть рекомендована поддерживающая терапия #ритуксимабом** 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет [11, 17, 41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: для пациентов, которые получали режим BR, поддерживающая терапия #ритуксимабом** увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому в случае достижения полной ремиссии, поддерживающая терапия после BR не показана [49].

3.8 Оценка ответа на лечение

Всем пациентам с ЛМЗ, получающим противоопухолевое лечение, после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.4 данных рекомендаций) [4, 59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.9 Сопутствующая и сопроводительная терапия

Пациентам с ЛМЗ с массивным опухолевым поражением, получающим противоопухолевую терапию, рекомендуется профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: #аллопуринол** 10 мг/кг/сут. и инфузионная терапия 3 л/м2/сут. с защелачиванием раствором #натрия гидрокарбоната** 40 - 80 ммоль/л под контролем диуреза и лабораторным контролем кислотно-основного состояния, при необходимости - плановым назначением #фуросемида** в дозе от 1 до 10 мг/кг до достижения диуреза 200 - 250 мл/час. [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с ЛМЗ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется применение соответствующих препаратов (см. приложение А3.8 данных рекомендаций) [62 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Пациентам с ЛМЗ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (см. приложение А3.9 данных рекомендаций) [66].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Пациентам с ЛМЗ при проведении курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP, G-CHOP) с высоким риском фебрильной нейтропении (ФН), превышающем 20 %, или с промежуточным риском ФН 10 - 20 % с наличием факторов риска, рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами [67 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: к факторам риска относятся, в частности, возраст > 65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG 2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция.

Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, L03AA по ATX классификации) назначаются профилактически в режиме: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24 - 72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

Пациентам с ЛМЗ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении Г-КСФ [67 - 69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с ЛМЗ с симптоматической гипогаммаглобулинемией, а также пациентам, страдающим тяжелыми или рецидивирующими инфекциями при неэффективности антибактериальных препаратов, рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным** 0,2 - 0,4 г/кг в/в каждые 3 - 4 нед. либо 0,05 - 0,1 г/кг п/к еженедельно в течение 12 мес. для лечения вторичного иммунодефицита [9, 71 - 74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 мес., пересмотр дозы каждые 6 мес. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG < 4 г/л выполняются повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 мес.

Подкожное введение Ig вызывает меньше системных нежелательных явлений, обеспечивает стабильные уровни Ig, а самостоятельное введение Ig в домашних условиях является преимуществом для ряда пациентов [75].

Пациентам с ЛМЗ, получающим лечение леналидомидом**, рекомендована профилактика тромбозов низкими дозами #ацетилсалициловой кислоты** (75 - 325 мг в сутки для пациентов стандартного риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (из группы B01AB группа гепарина по АТХ классификации) для пациентов высокого риска ВТЭ на протяжении всего периода терапии (см. приложение А3.10 данных рекомендаций) [76, 77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: если у пациента появились симптомы ВТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом** и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом** в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом**.

Пациентам с ЛМЗ при наличии симптомной анемии или тромбоцитопении рекомендуется проведение трансфузий компонентов крови (см. приложение А.5) [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: трансфузии проводятся в соответствии с клиническими показаниями, мониторингом возможных осложнений (в частности, объемной перегрузки, одышки, посттрансфузионной гипотензии, отсроченной серологической трансфузионной реакции, инфицирования гемотрансмиссивными инфекциями).

Пациентам с ЛМЗ, которым проводится трансфузия тромбоцитов, в случаях, когда с помощью индивидуального подбора донорских тромбоцитов не удается получить достаточный прирост тромбоцитов и клинический эффект от трансфузий концентрата тромбоцитов, рекомендован плазмаферез для улучшения эффективности индивидуального подбора пары "донор-реципиент" (см. приложение А3.6) [78 - 81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с ЛМЗ с повышенным риском развития периоперационных тромботических осложнений, которым планируется проведение спленэктомии, рекомендовано назначение НМГ (из группы B01AB группа гепарина по АТХ классификации) в профилактических дозах (см. приложение А3.10) [82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Всем пациентам с ЛМЗ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: специальных методов реабилитации при ЛМЗ не существует. Реабилитация пациентов с ЛМЗ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методов профилактики ЛМЗ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛМЗ с достижением ПР, рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога или врача-гематолога с соблюдением следующей частоты обследований пациента - в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года - каждые 6 месяцев, в дальнейшем - ежегодно, после 5 лет - каждые 2 года [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов; при наличии экстранодальных очагов в дебюте - соответствующие КТ/МРТ/УЗИ-исследования для контроля экстранодальных локализаций.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.

Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.

Показания для экстренной госпитализации:

Развитие инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).

Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).

Развитие осложнений ЛМЗ, угрожающих жизни.

Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.

Показания к выписке пациента из стационара:

Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Общие требования к морфологической диагностике лимфом

До биопсии лимфатического узла необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить выполнение биопсии у пациентов хроническим лимфолейкозом, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом, острыми лейкозами, при лимфоцитозе инфекционной (HIV, EBV, CMV-инфекции, коклюш, вирусные гепатиты, токсоплазмоз и др.) или другой этиологии (поствакцинальный, лекарственная реакция, курение, тимома, "стрессорный" лимфоцитоз).

Диагноз лимфомы маргинальной зоны устанавливают на основании патологоанатомического исследования биопсийного или операционного материала с применением иммуногистохимических методов. В части случаев необходимо проведение молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов является дополнительным методом исследования и не может служить достаточным основанием для диагноза лимфомы и ее нозологической верификации.

При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала при обязательном предоставлении врачу-патологоанатому выписки из амбулаторной карты/истории болезни пациента. Пунктировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах, тяжесть состояния пациента) при обосновании невозможности выполнения эксцизионной биопсии (отраженном в медицинской документации), объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной ("кор"-) биопсии. Пригодным для исследования является биоптат диаметром не менее 16 G, при длине опухолевого инфильтрата в ткани не менее 1,5 см. Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении материала. Разделение материала между различными лабораториями категорически недопустимо. Протокол патологоанатомического исследования должен содержать:

Макроскопическое описание материала, присланного для исследования; при исследовании готовых блоков и микропрепаратов в протоколе должны быть указаны количество и идентификационные номера всех присланных объектов.

Гистологическое описание лимфомы с указанием типа роста (диффузный, нодулярный и т.п.), характеристики клеточного состава (мелкие, крупные клетки, полиморфный состав, анапластическая, бластная/бластоидная морфология, наличие многоядерных форм, характеристика ядер), наличия реактивных и резидуальных компонентов.

Результаты иммуногистохимического исследования с указанием использованных антител и подробностей окрашивания, указывающих на специфический характер реакции (например, окрашивание ядер в реакциях с антителами к TdT, BCL-6, Cyclin D1; цитоплазмы - в реакциях на CD79a; гранулярная цитоплазматическая реакция - цитотоксические молекулы; окрашивание цитоплазмы или мембраны - в реакциях с антителами к CD3, тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов; мембраны - в реакциях на CD20, CD10), интенсивность, особенности иммуногистоархитектоники. Представление результатов иммуногистохимических тестов только в виде "крестов" ("плюсов") и перечня антител недопустимо.

Патологоанатомическое заключение, сформулированное в соответствии с действующей редакцией классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (ВОЗ, 2017 г.).

Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

Патологоанатомическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

При наличии в общем анализе крови или миелограмме лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцитов, а также при преобладании лимфоидных клеточных элементов, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях необходимо выполнить иммунофенотипирование методом проточной цитометрии. Проточная цитометрия позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для анализа методом проточной цитометрии могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

При определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и патологоанатомического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов. Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии. Проведение повторной биопсии патологического очага является обязательным при первично-резистентном течении или рецидиве заболевания в целях подтверждения диагноза или верификации опухолевой трансформации, а также исключения второй опухоли, инфекционного процесса.

Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки. Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У пациентов с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.

7.2 Патологоанатомическая и иммуногистохимическая диагностика ЛМЗ

Группа лимфом из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ) включает в себя следующие типы: нодальная ЛМЗ, экстранодальная ЛМЗ из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома), ЛМЗ селезенки.

ЛМЗ представляют собой В-клеточные лимфомы с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: встречаются клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, лимфоидные клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки, зрелые плазматические клетки, разрозненно расположенные крупные клетки с морфологией центробластов и иммунобластов; при экстранодальной локализации нередко присутствуют скопления опухолевых клеток с морфологией моноцитоидных В-клеток.

Иммуногистохимически диагноз ЛМЗ устанавливается путем исключения других вариантов мелкоклеточных В-клеточных лимфом и требует использования широкой панели антител. Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов, в частности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом иммунофенотип нодальных и экстранодальных В-клеточных ЛМЗ идентичен: CD20+, CD19+, CD22+, CD5-, CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-, MUM.1 -/+ (слабая ядерная экспрессия в лимфоидных клетках опухолевого инфильтрата). В сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется дополнительное исследование экспрессии CD38 (как правило, отсутствует) и CD44 (часто присутствует). Резидуальные зародышевые центры фолликулов с признаками колонизации визуализируются с помощью антител к CD10, BCL-6, CD23 (сеть фолликулярных дендритических клеток). При ЛМЗ селезенки может наблюдаться коэкспрессия CD5 (до 20 % случаев). "Уникальный" диагностический маркер для ЛМЗ отсутствует. В классификации ВОЗ 2017 в иммуногистохимическую панель включены антитела к MNDA, однако экспрессия этого маркера может наблюдаться и при некоторых нодальных В-клеточных мелкоклеточных лимфомах.

Трансформация в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому устанавливается при наличии крупноочаговых скоплений крупных клеток с морфологией центробластов/ иммунобластов.

7.3 Стадирование ЛМЗ

MALT-лимфомы желудка стадируют согласно системе стадирования лимфом ЖКТ Лугано (табл. 7.3.1). Другие ЛМЗ стадируют согласно классификации Ann Arbor (табл. 7.3.2).

Таблица 7.3.1. Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций

Схема стадирования лимфом ЖКТ (Лугано, 1993 г.)		Стадия по Ann Arbor	Стадия по TNM	Распространение опухоли
Поражение ограничено ЖКТ
IE1	Слизистая, подслизистая	IE	T1 N0 M0	Слизистая, подслизистая
IE2	Мышечный слой, сероза	IE	T2 N0 M0	Мышечный слой
		IE	T3 N0 M0	Серозная оболочка
Распространение на брюшную полость
IIE1	Вовлечение ближайших локальных л/у	IIE	T1-3 N1 M0	Перигастральные л/у
IIE2	Вовлечение отдаленных регионарных узлов	IIE	T1-3 N2 M0	Отдаленные л/у
	Пенетрация серозы и переход на соседние органы и ткани	IIE	T4 N0 M0	Инвазия прилежащих структур
IV	Диссеминированное экстранодальное поражение или поражение наддиафрагмальных л/у	IIIE	T1-4 N3 M0	Поражение л/у по обе стороны диафрагмы, отдаленные метастазы (КМ, дополнительные экстранодальные очаги)
		IV	T1-4 N0-3 M1

Таблица 7.3.2. Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014) [32]:

Стадия	Поражение лимфоузлов	Экстранодальное поражение
Стадия I	Вовлечение одного ЛУ или одной группы ЛУ	Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения ЛУ
Стадия II	Вовлечение 2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы Стадия II bulky - стадия II с массивным поражением ЛУ	Локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных ЛУ по одну сторону диафрагмы
Стадия III	Вовлечение ЛУ по обе стороны диафрагмы или вовлечение ЛУ выше диафрагмы с поражением селезенки
Стадия IV	Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения ЛУ либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение нерегионарных ЛУ

Комментарии: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям.

7.4 Оценка ответа на лечение при лимфомах

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в 2007 году [59].

Полная ремиссия (ПР):

Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.

Размеры лимфатических узлов:

1,5 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см.

1,0 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5 - 1,1 см.

Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются.

Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.

Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у пациентов, которым не выполнялась ПЭТ-КТ для оценки эффекта:

Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75 % от исходных размеров по сумме двух наибольших ее диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.

По другим показателям - соответствие критериям полной ремиссии.

Частичная ремиссия (ЧР):

Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50 %. Если размеры пораженных очагов менее 3 см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50 % по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.

Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.

В случае исходного поражения костного мозга статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

Стабилизация

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)

Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.

Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25 % от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении - увеличение до 1,5 см и более.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1	Выполнен общий (клинический) анализ крови (при установлении диагноза, при контрольных обследованиях, или при установленном диагнозе)	Да/Нет
2	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (лактатдегидрогеназа, креатинин, общий белок, билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), (при установлении диагноза, при контрольных обследованиях, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания или при установленном диагнозе)	Да/Нет
3	Выполнена компьютерная томография грудной полости или прицельная рентгенография органов грудной клетки (при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания)	Да/Нет
4	Выполнено ультразвуковое исследование лимфатических узлов (при установлении диагноза, при контрольных обследованиях, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания)	Да/Нет
5	Выполнена компьютерная томография органов брюшной полости или ультразвуковое исследование лимфатических узлов или ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания)	Да/Нет
6	Выполнена биопсия (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов при установлении диагноза (если не выполнено в амбулаторных условиях)	Да/Нет
7	Выполнено микробиологическое (культуральное) исследование биоптата стенки желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), или антител к хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в крови, определение антигена хеликобактера пилори в фекалиях и 13С-уреазный дыхательный тест на Helicobacter Pylori, при установлении диагноза лимфомы маргинальной зоны желудка	Да/Нет
8	Проведена противоопухолевая терапия (при показаниях)	Да/Нет

Список литературы

1. Swerdlow S.H. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research in Cancer (IARC) / ed. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H T.J. 2017. 585 p.

2. Armitage J.O. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma // Blood. 1997. Vol. 89, N 11. P. 3909 - 3918.

3. Поддубная И.В., Птушкин В.В. Лимфома маргинальной зоны // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 52 - 58.

4. Демина Е.А. et al. Общие принципы диагностики лимфом // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 9 - 27.

5. Zucca E. et al. Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 31, N 1. P. 17 - 29.

6. Kuderer N.M. et al. A Validated Risk Score for Venous Thromboembolism Is Predictive of Cancer Progression and Mortality // Oncologist. Alphamed Press, 2016. Vol. 21, N 7. P. 861 - 867.

7. Santi R.M. et al. PO-03 - Khorana score and histotype predict the incidence of early venous thromboembolism (VTE) in Non Hodgkin Lymphoma (NHL). A pooled data analysis of twelve clinical trials of Fondazione Italiana Linfomi (FIL) // Thromb. Res. Elsevier BV, 2016. Vol. 140. P. S177.

8. Witzig T.E. et al. Elevated Monoclonal and Polyclonal Serum Immunoglobulin Free Light Chain (FLC) as Prognostic Factors in B- and T-cell Non-Hodgkin Lymphoma // Am. J. Hematol. NIH Public Access, 2014. Vol. 89, N 12. P. 1116.

9. Srivastava S., Wood P Secondary antibody deficiency-causes and approach to diagnosis // Clin. Med. J. R. Coll. Physicians London. 2016.

10. Xing L. et al. Characteristics of patients with autoimmune haemolytic anaemia secondary to lymphoproliferative disorder: A single-centre retrospective analysis // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1.

11. Zelenetz A.D. et al. B-cell lymphomas. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 5.2022. 2022.

12. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы маргинальной зоны // Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах. Под редакцией Л.Д. Гриншпун, А.В. Пивника. 2012. P. 176 - 187.

13. Levy M. et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue: predictive factors of response and outcome // Am. J. Gastroenterol. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), 2002. Vol. 97, N 2. P. 292 - 297.

14. Bhagavathi S. et al. Extranodal marginal zone lymphoma of the dura mater with IgH/MALT1 translocation and review of literature // J. Hematop. Springer, 2008. Vol. 1, N 2. P. 131.

15. Мухортова О.В. Использование ПЭТ/КТ при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 168 - 179.

16. Fekri M.S., Zade M.K., Fatehi S. The association of deep vein thrombosis with cancer treatment modality: Chemotherapy or surgery? // Iran. Red Crescent Med. J. Kowsar Medical Publishing Company, 2014. Vol. 16, N 9.

17. Бабичева Л.Г., Тумян Г.С., Кравченко С.К. Фолликулярная лимфома // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 43 - 52.

18. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. КОСТА, Санкт-Петербург, 2006.

19. Маев И.В. et al. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт, Флоренция, 2010) // Вестник практического врача. 2012. Vol. Спецвыпуск.

20. Ruskone-Fourmestraux A. et al. EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT // Gut. Gut, 2011. Vol. 60, N 6. P. 747 - 758.

21. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). // Флебология. 2015. Vol. 4, N 2. P. 3 - 52.

22. Кириенко А.И., Галстян Г.М., Савченко В.Г. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 268 - 278.

23. Santi R.M. et al. Khorana score and histotype predicts incidence of early venous thromboembolism in Non-Hodgkin lymphomas: A Pooled-Data analysis of 12 clinical trials of fondazione italiana linfomi (FIL) // Thromb. Haemost. Schattauer GmbH, 2017. Vol. 117, N 8. P. 1615 - 1621.

24. Шмаков Р.Г., Демина Е.А. Лимфомы и беременность // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 143 - 150.

25. Spirin M., Galstyan G., Drokov M. Central venous access in lymphoma patients (pts) with superior vena cava syndrome (SVCS) // Intensive Care Med. Experimental. 2019. Vol. 7, N Suppl. 3:001341. P. 388 - 389.

26. Pluschnig U. et al. Extravasation emergencies: state-of-the-art management and progress in clinical research. // Memo. Springer, 2016. Vol. 9, N 4. P. 226 - 230.

27. Hamilton H. Central Venous Catheters / ed. Bodenham A.R. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009.

28. Biffi R. Introduction and Overview of PICC History // Peripherally Inserted Central Venous Catheters. Milano: Springer Milan, 2014. P. 1 - 6.

29. Цепенщинков Л., Лядов В.К. Периферически имплантируемый центральный венозный катетер: обзор литературы. // Клиническая онкогематология. 2014. Vol. 7, N 2. P. 220 - 228.

30. Milling T.J. et al. Randomized, controlled clinical trial of point-of-care limited ultrasonography assistance of central venous cannulation: The Third Sonography Outcomes Assessment Program (SOAP-3) Trial* // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33, N 8. P. 1764 - 1769.

31. Stathis A. et al. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2009. Vol. 20, N 6. P. 1086 - 1093.

32. Lossos I.S. et al. Rituximab for treatment of chemoimmunotherapy naive marginal zone lymphoma // Leuk. Lymphoma. Leuk Lymphoma, 2007. Vol. 48, N 8. P. 1630 - 1632.

33. Conconi A. et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type // Blood. Blood, 2003. Vol. 102, N 8. P. 2741 - 2745.

34. Rolf D. et al. Development of Organ-Preserving Radiation Therapy in Gastric Marginal Zone Lymphoma // Cancers 2022, Vol. 14, Page 873. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Vol. 14, N 4. P. 873.

35. Fischbach W. MALT lymphoma: Forget surgery? // Dig. Dis. 2013. Vol. 31, N 1. P. 38 - 42.

36. Yahalom J. et al. Modern radiation therapy for extranodal lymphomas: Field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Elsevier Inc., 2015. Vol. 92, N 1. P. 11 - 31.

37. Quero L. et al. [Radiotherapy for localized gastric and orbital MALT lymphomas] // Cancer Radiother. Cancer Radiother, 2016. Vol. 20, N 6-7. P. 543 - 546.

38. Liang Y. et al. Long-term survival outcomes of patients with primary ocular adnexal MALT lymphoma: A large single-center cohort study // Cancer Med. Cancer Med, 2023. Vol. 12, N 3. P. 2514 - 2523.

39. Thieblemont C. et al. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients // Clin. Lymphoma. Clin Lymphoma, 2002. Vol. 3, N 1. P. 41 - 47.

40. Ardeshna K.M. et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: An open-label randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, N 4. P. 424 - 435.

41. Kalpadakis C. et al. Rituximab monotherapy in splenic marginal zone lymphoma: prolonged responses and potential benefit from maintenance // Blood. Blood, 2018. Vol. 132, N 6. P. 666 - 670.

42. Hiddemann W. et al. Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence of Chemotherapy on Efficacy and Safety. // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2018. Vol. 36, N 23. P. 2395 - 2404.

43. Wang Y. et al. Rituximab plus cladribine versus R-CHOP in frontline management of marginal zone lymphoma in China: a propensity-score matched multicenter study // Ann. Hematol. Ann Hematol, 2022. Vol. 101, N 10. P. 2139 - 2148.

44. Kang H.J. et al. Phase II trial of rituximab plus CVP combination chemotherapy for advanced stage marginal zone lymphoma as a first-line therapy: Consortium for Improving Survival of Lymphoma (CISL) study // Ann. Hematol. Ann Hematol, 2012. Vol. 91, N 4. P. 543 - 551.

45. Flinn I.W. et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study // Blood. American Society of Hematology, 2014. Vol. 123, N 19. P. 2944 - 2952.

46. Laribi K. et al. The bendamustine plus rituximab regimen is active against primary nodal marginal zone B-cell lymphoma // Hematol. Oncol. Hematol Oncol, 2017. Vol. 35, N 4. P. 536 - 541.

47. Bonanni P. et al. Recommended vaccinations for asplenic and hyposplenic adult patients // Hum. Vaccin. Immunother. Hum Vaccin Immunother, 2017. Vol. 13, N 2. P. 359 - 368.

48. Duhrsen U. et al. Rituximab maintenance therapy of follicular lymphoma in clinical practice // Cancer Med. Blackwell Publishing Ltd, 2018. Vol. 7, N 7. P. 2903 - 2912.

49. Bastos-Oreiro M. et al. Maintenance therapy after R-bendamistine vs R-CHOP in first-line treatment of low-grade follicular lymphoma: a multicentre, retrospective GELTAMO study // Hematol. Oncol. Wiley, 2021. Vol. 39, N S2.

50. Sehn L.H. et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, N 8. P. 1081 - 1093.

51. Noy A. et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma // Blood. 2017. Vol. 129, N 16. P. 2224 - 2232.

52. Opat S. et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma // Clin. Cancer Res. Clin Cancer Res, 2021. Vol. 27, N 23. P. 6323 - 6332.

53. Leonard J.P. et al. AUGMENT: A Phase III study of lenalidomide plus rituximab versus placebo plus rituximab in relapsed or refractory indolent lymphoma // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2019. Vol. 37, N 14. P. 1188 - 1199.

54. Prochazka V. et al. Frontline intensive chemotherapy improves outcome in young, high-risk patients with follicular lymphoma: pair-matched analysis from the Czech Lymphoma Study Group Database // Leuk. Lymphoma. Leuk Lymphoma, 2017. Vol. 58, N 3. P. 601 - 613.

55. Metzner B. et al. Long-term outcome in patients with follicular lymphoma following high-dose therapy and autologous stem cell transplantation // Eur. J. Haematol. Eur J Haematol, 2021. Vol. 107, N 5. P. 543 - 552.

56. Duarte R.F. et al. Indications for haematopoietic stem cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2019 // Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 54, N 10. P. 1525 - 1552.

57. Montoto S. et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2013. Vol. 98, N 7. P. 1014.

58. Robinson S.P. et al. Reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma relapsing after an autologous transplant achieves durable long-term disease control: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT// Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. Ann Oncol, 2016. Vol. 27, N 6. P. 1088 - 1094.

59. Cheson B.D. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2007. Vol. 25, N 5. P. 579 - 586.

60. Барях Е.А., Мякова Н.В., Поддубная И.В. Профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 251 - 253.

61. Барях Е.А. et al. Лейкоз/лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010. Vol. 3, N 2. P. 138 - 143.

62. Владимирова Л.Ю. et al. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2022. Vol. 12, N 3S2. P. 26 - 39.

63. Navari R.M., Gray S.E., Kerr A.C. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial // J. Support. Oncol. J Support Oncol, 2011. Vol. 9, N 5. P. 188 - 195.

64. Navari R.M., Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting // N. Engl. J. Med. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS), 2016. Vol. 374, N 14. P. 1356 - 1367.

65. Ettinger D.S. et al. Antiemesis. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 1.2021. 2020.

66. Narum S., Westergren T., Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis // BMJ Open. 2014. Vol. 4, N 5. P. e004587.

67. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. 4-е издание, переработанное и дополненное. Под редакцией академика РАН М.И. Давыдова. 2020.

68. Cooper K.L. et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: Systematic review and meta-analysis // BMC Cancer. BioMed Central, 2011. Vol. 11, N 1. P. 1 - 11.

69. Aapro M.S. et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours // Eur. J. Cancer. Elsevier, 2011. Vol. 47, N 1. P. 8 - 32.

70. Yokoyama M. et al. Incidence and risk factors of febrile neutropenia in patients with non-Hodgkin B-cell lymphoma receiving R-CHOP in a single center in Japan // Support. Care Cancer. Support Care Cancer, 2017. Vol. 25, N 11. P. 3313 - 3320.

71. Константинова Т.С., Клясова Г.А., Капланов К.Д. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 289 - 311.

72. Reiser M. et al. Management of patients with malignancies and secondary immunodeficiencies treated with immunoglobulins in clinical practice: Long-term data of the SIGNS study // Eur. J. Haematol. Eur J Haematol, 2017. Vol. 99, N 2. P. 169 - 177.

73. Benbrahim O. et al. A French observational study describing the use of human polyvalent immunoglobulins in hematological malignancy-associated secondary immunodeficiency // Eur. J. Haematol. Eur J Haematol, 2018. Vol. 101, N 1. P. 48 - 56.

74. Windegger T.M. et al. Subcutaneous Immunoglobulin Therapy for Hypogammaglobulinemia Secondary to Malignancy or Related Drug Therapy // Transfus. Med. Rev. Transfus Med Rev, 2017. Vol. 31, N 1. P. 45 - 50.

75. Jolles S. et al. Treating secondary antibody deficiency in patients with haematological malignancy: European expert consensus // Eur. J. Haematol. Eur J Haematol, 2021. Vol. 106, N 4. P. 439 - 449.

76. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ревлимид (Revlimid), регистрационный номер ЛП-003739. 2020.

77. Cheson B.D., Morschhauser F., Martin P. Management of Adverse Events From the Combination of Rituximab and Lenalidomide in the Treatment of Patients With Follicular and Low-Grade NonHodgkin Lymphoma // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2020. Vol. 20, N 9. P. 563 - 571.

78. Рахмани А.Ф. et al. Посттрансфузионные реакции на концентраты тромбоцитов у гематологических больных // Трансфузиология. 2017. Vol. 18, N 51. P. 68 - 71.

79. Рахмани А.Ф. et al. Плазмаферез в качестве второй линии терапии рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов // Гематология и трансфузилогия. 2018. Vol. 63, N 1 - 5. P. 97.

80. Рахмани А.Ф. et al. Индивидуальный подбор и плазмаферез в преодолении рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов у гематологических больных // Лабораторная служба. 2018. Vol. 3, N 7. P. 147.

81. Rakhmani A.F. et al. Immunological refractoriness to platelet transfusions and principles of their correction sessions of plasmapheresis // Vox Sang. 2015. Vol. 109, N Suppl. 1. P. 377 - 378.

82. Буланов А.Ю. Стратегия контроля и коррекции нарушений гемостаза в периоперационном периоде у пациентов гематологической клиники: дис. док. мед. наук: 14.01.21. Москва: ФГБУ "Гематологический научный центр", 2014.

83. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, N 5 Suppl 1. P. S88-94.

84. Zucca E. et al. Interim Analysis of the IELSG-19 Randomised Study of Chlorambucil Alone Versus Chlorambucil Plus Rituximab Versus Rituximab Alone in Extranodal Marginal Zone Lymphomas of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT lymphoma). // Blood. American Society of Hematology, 2009. Vol. 114, N 22. P. 3939 - 3939.

85. Zucca E. et al. Final Results of the IELSG-19 Randomized Trial of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: Improved Event-Free and Progression-Free Survival With Rituximab Plus Chlorambucil Versus Either Chlorambucil or Rituximab Monotherapy // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 2017. Vol. 35, N 17. P. 1905 - 1912.

86. Stathis A. et al. IELSG-38: A Phase II Study of Chlorambucil in Combination with Rituximab Followed By Maintenance Therapy with Subcutaneous Rituximab in Patients with Extranodal Marginal Zone B-Cell Lymphoma of Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT) // Blood. American Society of Hematology, 2017. Vol. 130, N Supplement 1. P. 1506 - 1506.

87. Yelvington B.J. Subcutaneous Rituximab in Follicular Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. // J. Adv. Pract. Oncol. Harborside Press, 2018. Vol. 9, N 5. P. 530 - 534.

88. Davies A. et al. Subcutaneous Rituximab for the Treatment of B-Cell Hematologic Malignancies: A Review of the Scientific Rationale and Clinical Development // Advances in Therapy. Springer Healthcare, 2017. Vol. 34, N 10. P. 2210 - 2231.

89. Garcia-Munoz R. et al. Safety of switching from intravenous to subcutaneous rituximab during first-line treatment of patients with non-Hodgkin lymphoma: the Spanish population of the MabRella study // Br. J. Haematol. Blackwell Publishing Ltd, 2020. Vol. 188, N 5. P. 661 - 673.

90. Macdonald D. et al. A canadian perspective on the subcutaneous administration of rituximab in non-Hodgkin lymphoma // Current Oncology. Multimed Inc., 2017. Vol. 24, N 1. P. 33 - 39.

91. Witlox W.J.A. et al. Lenalidomide with Rituximab for Previously Treated Follicular Lymphoma and Marginal Zone Lymphoma: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal // Pharmacoeconomics. Pharmacoeconomics, 2021. Vol. 39, N 2. P. 171 - 180.

92. Hodapp N. [The ICRU Report 83: prescribing, recording and reporting photon-beam intensity-modulated radiation therapy (IMRT)] // Strahlenther. Onkol. Strahlenther Onkol, 2012. Vol. 188, N 1. P. 97 - 99.

93. Marks L.B. et al. Use of normal tissue complication probability models in the clinic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. Vol. 76, N 3 Suppl.

94. Данишян К.И. Малоинвазивные хирургические вмешательства в гематологии: дис. док. мед. наук: 14.01.21, 14.01.17. Москва: НМИЦ гематологии Минздрава России, 2017.

95. Habermalz B. et al. Laparoscopic splenectomy: The clinical practice guidelines of the European Association for Endoscopic Surgery (EAES) // Surgical Endoscopy and Other Interventional Techniques. 2008. Vol. 22, N 4. P. 821 - 848.

96. Гржимоловский А.В. Лапароскопическая спленэктомия у гематологических больных: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва: Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук, 2004.

97. Силаев М.А. et al. Особенности спленэктомии при массивной и гигантской спленомегалии у гематологических больных // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения). Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием. ФГБУН "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства," 2012. P. 98 - 100.

98. Силаев М.А. et al. Абдоминальная сплекэктомия при массивной и гигантской спленомегалии у гематологических больных // Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. Сборник научных трудов к 80-летию гематологической и трансфузиологической служб Республики Беларусь. Министерство здравоохранения Республики Беларусь, Государственное учреждение медицинских "Республиканский научно-практический центр трансфузиологии биотехнологий", 2012. P. 347 - 352.

99. Силаев М.А. Спленэктомия при массивной и гигантской сплекэктомии у гематологических больных: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва: Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук, 2012.

100. Di Mauro D. et al. Elective splenectomy in patients with non-Hodgkin lymphoma: Does the size of the spleen affect surgical outcomes? // Ann. Hepato-Biliary-Pancreatic Surg. Korean Association of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery, 2022. Vol. 26, N 2. P. 144.

101. Fallah J., Olszewski A.J. Diagnostic and therapeutic splenectomy for splenic lymphomas: analysis of the National Cancer Data Base // Hematology. NIH Public Access, 2019. Vol. 24, N 1. P. 378.

102. Alcaina P.S. Platelet Transfusion: And Update on Challenges and Outcomes // J. Blood Med. Dove Press, 2020. Vol. 11. P. 19.

103. Crader M.F., Varacallo M. Preoperative Antibiotic Prophylaxis // StatPearls. StatPearls Publishing, 2023.

104. Davies J.M. et al. Review of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen: prepared on behalf of the British Committee for Standards in Haematology by a working party of the Haemato-Oncology task force // Br. J. Haematol. Br J Haematol, 2011. Vol. 155, N 3. P. 308 - 317.

105. Huang Y.H. et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N 22. P. 2765 - 2772.

106. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мабтера, регистрационный номер ЛП-002575. 2021.

107. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Газива, регистрационный номер ЛП-N (001150)-(РГ-RU). 2022.

108. Zeidler K. et al. Optimal preprocedural platelet transfusion threshold for central venous catheter insertions in patients with thrombocytopenia. // Transfusion. 2011. Vol. 51, N 11. P. 2269 - 2276.

109. Zerati A.E. et al. Totally implantable venous catheters: history, implantation technique and complications. // J Vasc Bras. 2017. Vol. 16, N 2. P. 128 - 139.

110. Gow K.W., Tapper D., Hickman R.O. Between the lines: The 50th anniversary of long-term central venous catheters // Am. J. Surg. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 213, N 5. P. 837 - 848.

111. Yeral M. et al. Tunnelled central venous catheter-related problems in the early phase of haematopoietic stem cell transplantation and effects on transplant outcome. // Turkish J. Haematol. Off. J. Turkish Soc. Haematol. Galenos Yayinevi, 2015. Vol. 32, N 1. P. 51 - 57.

112. Maki D.G., Kluger D.M., Crnich C.J. The Risk of Bloodstream Infection in Adults With Different Intravascular Devices: A Systematic Review of 200 Published Prospective Studies // Mayo Clin. Proc. Elsevier, 2006. Vol. 81, N 9. P. 1159 - 1171.

113. Linenberger M.L. Catheter-related thrombosis: risks, diagnosis, and management. // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2006. Vol. 4, N 9. P. 889 - 901.

114. Lee A.Y.Y., Kamphuisen P.W. Epidemiology and prevention of catheter-related thrombosis in patients with cancer // J. Thromb. Haemost. 2012. N 10. P. 1491 - 1499.

115. Linder L.E. et al. Material thrombogenicity in central venous catheterization: a comparison between soft, antebrachial catheters of silicone elastomer and polyurethane. // JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 1984. Vol. 8, N 4. P. 399 - 406.

116. Watters V.A., Grant J.P. Use of Electrocardiogram to Position Right Atrial Catheters During Surgery // Ann. Surg. Vol. 225, N 2. P. 165 - 171.

117. Taal M.W., Chesterton L.J., McIntyre C.W. Venography at insertion of tunnelled internal jugular vein dialysis catheters reveals significant occult stenosis // Nephrol. Dial. Transplant. Oxford University Press, 2004. Vol. 19, N 6. P. 1542 - 1545.

118. Lobato E.B. et al. Cross-sectional area of the right and left internal jugular veins. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1999. Vol. 13, N 2. P. 136 - 138.

119. Червонцева А.М. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов. 2008.

120. Багирова Н.С. Инфекции, связанные с внутрисосудистыми устройствами: терминология, диагностика, профилактика и терапия // Злокачественные опухоли. 2014. N 3. P. 164 - 171.

121. Bannon M.P., Heller S.F., Rivera M. Anatomic considerations for central venous cannulation. // Risk Manag. Healthc. Policy. Dove Press, 2011. Vol. 4. P. 27 - 39.

122. Roila F. et al. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference // Annals of Oncology. Ann Oncol, 2006. Vol. 17, N 1. P. 20 - 28.

123. Basch E. et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 2011. Vol. 29, N 31. P. 4189 - 4198.

124. Hesketh P.J. et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2017. Vol. 35, N 28. P. 3240 - 3261.

125. Razvi Y. et al. ASCO, NCCN, MASCC/ESMO: a comparison of antiemetic guidelines for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in adult patients // Supportive Care in Cancer. Springer Verlag, 2019. Vol. 27, N 1. P. 87 -95.

126. Conn H.O., Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. // J. Intern. Med. J Intern Med, 1994. Vol. 236, N 6. P. 619 - 632.

127. Burget D.W., Chiverton S.G., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. Gastroenterology, 1990. Vol. 99, N 2. P. 345 - 351.

128. Ивашкин В.Т. et al. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Vol. 30, N 1. P. 49 - 70.

129. Scally B. et al. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials // Lancet Gastroenterol. Hepatol. Elsevier Ltd, 2018. Vol. 3, N 4. P. 231 - 241.

130. Hu Z.-H. et al. Efficacy of proton pump inhibitors for patients with duodenal ulcers: A pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials // Saudi J. Gastroenterol. Medknow Publications, 2017. Vol. 23, N 1. P. 11.

131. Sanfilippo K.M. et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with non-Hodgkin lymphoma // Thromb. Res. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 143. P. 86 - 90.

132. Park L.C. et al. Incidence, risk factors and clinical features of venous thromboembolism in newly diagnosed lymphoma patients: Results from a prospective cohort study with Asian population // Thromb. Res. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 130, N 3. P. e6.

133. Сомонова О.В. et al. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021. Vol. 11, N 3S2. P. 47.

134. Welte K. et al. Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985. Vol. 82, N 5. P. 1526 - 1530.

135. Krause D.S. et al. CD34: Structure, biology, and clinical utility // Blood. American Society of Hematology, 1996. Vol. 87, N 1. P. 1 - 13.

136. Giralt S. et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: Consensus guidelines and recommendations // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Elsevier, 2014. Vol. 20, N 3. P. 295 - 308.

137. Stiff P.J. et al. Transplanted CD34 + Cell Dose Is Associated with Long-Term Platelet Count Recovery following Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplant in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma or Multiple Myeloma // Biol. Blood Marrow Transplant. Biol Blood Marrow Transplant, 2011. Vol. 17, N 8. P. 1146 - 1153.

138. Passos-Coelho J.L. et al. Predictive factors for peripheral-blood progenitor-cell collections using a single large-volume leukapheresis after cyclophosphamide and granulocyte-macrophage colonystimulating factor mobilization // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 1995. Vol. 13, N 3. P. 705 - 714.

139. Hohaus S. et al. Successful autografting following myeloablative conditioning therapy with blood stem cells mobilized by chemotherapy plus rhG-CSF. // Exp. Hematol. 1993. Vol. 21, N 4. P. 508 - 514.

140. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Гальцева И.В., Варламова Е.Ю., Капланская И.Б., Воробьев И.А., Грецов Е.М., Калинин Н.Н., Варламова С.В., Клясова Г.А., Тихонова Л.Ю. С.В.Г. Мобилизация гемопоэтических клеток крови у больных миеломной болезнью // Проблемы гематологии и переливания. 2003. P. 55 - 56.

141. Olivieri A. et al. Proposed definition of "poor mobilizer" in lymphoma and multiple myeloma: An analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 2012. Vol. 47, N 3. P. 342 - 351.

142. Yang B.B., Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim // Clinical Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2011. Vol. 50, N 5. P. 295 - 306.

143. Costa L.J. et al. Pegfilgrastim-versus filgrastim-based autologous hematopoietic stem cell mobilization in the setting of preemptive use of plerixafor: Efficacy and cost analysis // Transfusion. Transfusion, 2012. Vol. 52, N 11. P. 2375 - 2381.

144. Dale D.C. et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim // Supportive Care in Cancer. Springer Verlag, 2018. Vol. 26, N 1. P. 7 - 20.

145. Smith T.J. et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American society of clinical oncology clinical practice guideline update // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2015. Vol. 33, N 28. P. 3199 - 3212.

146. Bilgin Y.M., De Greef G.E. Plerixafor for stem cell mobilization: The current status // Current Opinion in Hematology. Lippincott Williams and Wilkins, 2016. Vol. 23, N 1. P. 67 - 71.

147. Савченко В.Г. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Москва: Практика, 2018. 1008 p.

148. Афанасьева О.И., Воинов В.А. Г.Ю.С. Экстракорпоральная гемокоррекция: терминология, языковые соответствия. СПб, 2016. P. 7 - 15.

149. Ikeda K. et al. Adverse Events Associated With Infusion of Hematopoietic Stem Cell Products: A Prospective and Multicenter Surveillance Study // Transfusion Medicine Reviews. W.B. Saunders, 2018. Vol. 32, N 3. P. 186 - 194.

150. Аксельрод Б.А. et al. Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов донорской крови // Гематология и трансфузиология. 2018. Vol. 63, N 4. P. 372 - 435.

151. Sutherland D.R. et al. The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry // Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research. J Hematother, 1996. Vol. 5, N 3. P. 213 - 226.

152. Enric Carreras D.C., Mohty Mohamad K.N. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 2019. 702 p.

153. Frankiewicz A. et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. // Contemp. Oncol. (Poznan, Poland). Termedia Publishing, 2018. Vol. 22, N 2. P. 113 - 117.

154. Caballero M.D. et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 1997. Vol. 20, N 6.

155. Mills W. et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 1995. Vol. 13, N 3. P. 588 - 595.

156. Colita A. et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon // Front. Oncol. Front Oncol, 2019. Vol. 9. P. 892.

157. Sharma A. et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. // Springerplus. Springerplus, 2013. Vol. 2. P. 489.

158. Perz J.B. et al. LACE-conditioned autologous stem cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: treatment outcome and risk factor analysis in 67 patients from a single centre. // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 2007. Vol. 39, N 1. P. 41 - 47.

159. Ramzi M. et al. Autologous noncryopreserved hematopoietic stem cell transplant with CEAM as a modified conditioning regimen in patients with Hodgkin lymphoma: a single-center experience with a new protocol. // Exp. Clin. Transplant. Exp Clin Transplant, 2012. Vol. 10, N 2. P. 163 - 167.

160. Visani G. et al. XRCC1 399GG genotype predicts significantly longer overall survival in resistant lymphoma patients treated with Benda-EAM and ASCT // Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 55, N 4. P. 818 - 820.

161. Visani G. et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. // Blood. 2011. Vol. 118, N 12. P. 3419 - 3425.

162. Auner H.W. et al. Infectious complications after autologous hematopoietic stem cell transplantation: Comparison of patients with acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma // Ann. Hematol. Ann Hematol, 2002. Vol. 81, N 7. P. 374 - 377.

163. Gil L., Styczynski J., Komarnicki M. Infectious complication in 314 patients after high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation: Risk factors analysis and outcome // Infection. Infection, 2007. Vol. 35, N 6. P. 421 - 427.

164. Eleutherakis-Papaiakovou E. et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation: Results of a single institution, randomized phase 2 trial // Am. J. Hematol. Am J Hematol, 2010. Vol. 85, N 11. P. 863 - 867.

165. Neumann S. et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors: Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DG // Annals of Hematology. Ann Hematol, 2013. Vol. 92, N 4. P. 433 - 442.

166. Moghnieh R. et al. Bacteraemia post-autologous haematopoietic stem cell transplantation in the absence of antibacterial prophylaxis: a decade's experience from Lebanon // Infection. Urban und Vogel GmbH, 2018. Vol. 46, N 6.

167. Клясова Г.А. et al. Эмпирическая антимикробная терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования // Терапевтический архив. 1998. Vol. 70, N 7. P. 15 - 21.

168. Hahn L. et al. BeEAM conditioning regimen is a safe, efficacious and economical alternative to BEAM chemotherapy // Sci. Rep. Sci Rep, 2021. Vol. 11, N 1.

169. Maertens J. et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Oxford University Press, 2016. Vol. 71, N 9. P. 1 - 8.

170. Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В. Х.А.Ж. Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных // RUSSCO. 2017. P. 524 - 532.

171. Virizuela J.A. et al. Nutritional support and parenteral nutrition in cancer patients: an expert consensus report // Clin. Transl. Oncol. Springer-Verlag Italia s.r.l., 2018. Vol. 20, N 5. P. 619 - 629.

172. Бесова Н.С., Борисова Т.Н., Ларионова В.Б., Лейдерман И.Н., Обухова О.А., Попова Т.С., Салтанов А.И., Сельчук В.Ю., Снеговой А.В., Ткачев С.И., Тюляндин С.А. Ш.А.И. Клинические рекомендации по нутритивной поддержке при химиотерапии и/или лучевой терапии. 2014.

173. Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2017. Vol. 36, N 1. P. 11 - 48.

174. Camblor-Alvarez M. et al. Soporte nutricional y nutricion parenteral en el paciente oncologico: informe de consenso de un grupo de expertos // Nutr. Hosp. ARAN Ediciones, 2018. Vol. 35, N 1.

175. Baiu I., Spain D.A. Parenteral Nutrition // JAMA - Journal of the American Medical Association. American Medical Association, 2019. Vol. 321, N 21. P. 2142.

176. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, N 6. P. 649 - 655.

177. Khorana A. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy- associated thrombosis // Blood. 2008. Vol. 111, N 10. P. 4902 - 4907.