Исследования биоэквивалентности как способ оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов: проблемы и ограничения (Г.Н. Гильдеева, А.В. Белостоцкий, В.В. Смирнов, журнал "Вестник Росздравнадзора", N 2, март-апрель 2016 г.)

Исследования биоэквивалентности как способ оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов: проблемы и ограничения

Г.Н. Гильдеева,

к.ф.н., доцент кафедры организации и управления

в сфере обращения лекарственных средств

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

А.В. Белостоцкий,

д.м.н., заведующий кафедрой организации и управления

в сфере обращения лекарственных средств ГБОУ ВПО

"Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

В.В. Смирнов,

к.фарм.н., заведующий лабораторией клинической фармакологии

ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России

Журнал "Вестник Росздравнадзора", N 2, март-апрель 2016 г., с. 46-49.

С 2013 г. в Российской Федерации разрешено выписывать лекарственные препараты, используя только международные непатентованные названия (МНН). При отсутствии МНН препараты выписываются по группировочному наименованию, а в случае отсутствия у препарата МНН или группировочного наименования - по торговому наименованию. Данный приказ МЗ РФ направлен в первую очередь на устранение коррупционного фактора, с целью исключения возможности выписки пациентам определенных препаратов на основании договоренности врача с фармкомпанией. На фармацевтическом рынке существует множество препаратов, содержащих одно и то же МНН, но оригинальные препараты могут отличаться от воспроизведенных по составу, способу производства и, как результат, эффективности и безопасности. Данное обстоятельство порождает большое количество проблем, связанных с тем, что сложно определить, какие препараты эквивалентны друг другу, а какие - нет. Соответственно, для обеспечения надлежащего качества оказания медицинской помощи необходим общий и надежный подход к контролю качества воспроизведенных препаратов на всех этапах их разработки, в особенности - на этапе определения взаимозаменяемости нового препарата по сравнению с оригинальным препаратом или другим препаратом сравнения.

Введение

В Российской Федерации к 2020 г. планируется реализовать программу импортозамещения воспроизведенными препаратами отечественного производства. В связи с этим возникла необходимость разработки концептуальных принципов определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения [1]. Тем не менее остается нереализованной разработка современной системы определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения.

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов обсуждается и в большом числе публикаций в средствах массовой информации, и на страницах фармацевтических изданий. Согласно экспертному мнению, в Российской Федерации, в отличие от других стран, термин "взаимозаменяемость лекарственных препаратов" является социально-экономическим воплощением их терапевтической, биологической и фармацевтической эквивалентности [2].

Постановлением Правительства РФ от 28.10.2015 N 1154 "О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения" утверждены Правила определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения, которые определили порядок проведения процедур по анализу биоэквивалентности лекарственных препаратов [3]. Ранее в Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" была внесена статья 27.1, которая регламентирует порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения, но не могла быть применена к проведению процедуры биоэквивалентности лекарственных препаратов. С появлением постановления Правительства РФ от 28.10.2015 N 1154 данная процедура может быть проведена.

Что же подразумевается под термином "взаимозаменяемость"? Взаимозаменяемыми считаются лекарственные препараты с доказанной терапевтической или биоэквивалентностью, имеющие эквивалентный (или сопоставимый - для биоаналогов) качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и идентичные путь введения и способ применения, произведенные в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики (GMP) [4]. При этом необходимо доказать возможность заменяемости воспроизведенного препарата (или биоаналога) по отношению к референтному препарату. Введение этого термина связано с возникшей необходимостью сокращения затрат на лекарственное обеспечение и преследует следующие цели:

- социально-экономические (снижение расходования бюджетных средств при закупке лекарственных средств, ценовая доступность, создание дополнительной конкуренции референтных и воспроизведенных (либо биоаналогичных) лекарственных препаратов в части объема рынка и совершенствования потребительских характеристик),

- фармакотерапевтические (возможность замены одного препарата на другой, сравнимость показателей эффективности, безопасности и качества) [5].

Для оценки взаимозаменяемости препарат подвергается фармацевтическим и клиническим исследованиям для подтверждения терапевтической эквивалентности или биоэквивалентности референтному лекарственному препарату [4].

Недостатки и ограничения исследований биоэквивалентности как основного метода контроля воспроизведенных препаратов

Определение биоэквивалентности лекарственных средств - основной критерий медико-биологического контроля качества генерических препаратов, принятый для стран ЕС, США, Российской Федерации и др.

Считается, что если биоэквивалентность препаратов доказана, нет необходимости проводить дополнительные клинические испытания генерических средств, поскольку наличие биоэквивалентности свидетельствует, что все показатели эффективности и безопасности исследуемого препарата сопоставимы.

Оценка биоэквивалентности генерических препаратов жестко регламентируется соответствующими международными и национальными стандартами. Надо признать, что как в странах ЕС, так и в США многие специалисты ставят под сомнение фармакокинетическую эквивалентность (биоэквивалентность) как единственный способ оценки взаимозаменяемости лекарств. В ряде публикаций указывается на существенные методологические недостатки изучения биоэквивалентности лекарственных средств, которые могут привести к тому, что существующие различия между брендовыми и генерическими препаратами не будут выявлены [10].

ЕМА не дает четких рекомендаций относительно взаимозаменяемости биоэквивалентных лекарственных препаратов. По сведениям FDA, в США около 20% генериков не являются биоэквивалентами зарегистрированных торговых брендов, а следовательно, эти препараты не могут считаться взаимозаменяемыми. Но как это ни парадоксально, эксперты FDA указывают на отсутствие документально подтвержденных данных о том, что конкретный генерик не может заменить соответствующий запатентованный оригинальный препарат. Таким образом, врачам не приходится беспокоиться, если пациент отказывается от оригинального лекарственного средства и переходит на прием генерического (или меняет один генерик на другой).

Тем не менее с учетом расхождений в терминологии биоэквивалентности и подходах к ее оценке, а также в критериях терапевтической эквивалентности (что ставит вопрос о терапевтической эффективности препарата) [6] представляется целесообразным рассмотреть различные аспекты взаимозаменяемости.

Как правило, результаты исследований по биоэквивалентности используются организациями здравоохранения для разработки регулирующих положений, однако публикуются крайне редко [6]. Обычно эти данные находятся в свободном доступе на соответствующих веб-сайтах или могут быть получены благодаря Закону о свободе информации (если это данные американских исследований), но частично ограниченный доступ все же исключает возможность их легкого анализа и проверки широкой научной общественностью.

Выводы о биоэквивалентности тех или иных лекарств базируются в основном на результатах относительно небольших испытаний с приемом фиксированных доз препаратов, к которым привлекаются клинически здоровые добровольцы. Следовательно, в ходе таких исследований не достигается равновесная концентрация лекарственных средств. Но в случае большинства хронических заболеваний для достижения терапевтического эффекта необходимо не просто достигать такой концентрации препарата, но и длительно поддерживать ее [7]. Если пациент находится на поддерживающей терапии, то уровень лекарства в его крови обычно выше, чем после приема однократной дозы (порой в несколько раз). Таким образом, в ходе проведения исследований с привлечением клинически здоровых добровольцев получаемые данные не отражают реальных ситуаций, наблюдаемых в клинической практике. Это может вызвать определенные сложности, поскольку не исключено, что в процессе поддерживающей терапии фармакокинетика препарата меняется под действием гипотетически инертных вспомогательных веществ и примесей и/или в результате накопления активных метаболитов [8]. Кроме того, характеристики однородной группы клинически здоровых добровольцев и выборки больных, скорее всего, будут различаться (в последнем случае это лица более пожилого возраста с разными сопутствующими заболеваниями, принимающие разнообразные лекарственные средства от гипертонии и/или ишемической болезни сердца), и поэтому экстраполировать данные нельзя. Фармакокинетика препарата также может меняться на фоне физиологических процессов старения, в результате взаимодействия с используемыми одновременно лекарствами и/или из-за наличия сопутствующих заболеваний. Следовательно, нельзя сравнивать воздействие лекарственного вещества на здорового человека и эффекты того же самого препарата в повседневной клинической практике. Характерные примеры - гидрохлорид прокаина, степень всасывания которого у клинически здоровых лиц и больных с острым инфарктом миокарда статистически достоверно отличается, и генерик верапамила, который биоэквивалентен оригинальному продукту только у молодых и клинически здоровых людей, но не у пожилых пациентов.

Далее, подвергаются критике и значения эквивалентности в пределах от 0,8 до 1,25, ибо теоретически скорость и/или степень всасывания сравниваемых препаратов в действительности может отличаться на 20% [6].

Как показывают многочисленные публикации, у препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым относятся, например, многие противоэпилептические препараты, даже небольшие отклонения в биоэквивалентности генерика по сравнению с оригинальным препаратом, допускаемые регуляторными органами, могут привести к значительному снижению эффективности и ухудшению переносимости. Имеется достаточно большое количество сообщений о "прорыве" судорог и повышении частоты побочных эффектов при переключении с оригинальных препаратов карбамазепина, вальпроевой кислоты и фенитоина на их генерики [9].

Еще одно ограничение на использование результатов исследований биоэквивалентности накладывает существование лекарственных средств (сертралин, флуоксетин, хлорпромазин, клозапин) со значительной вариабельностью фармакокинетических показателей, которая зависит, в частности, от сложности процессов метаболизма препарата (система цитохромов, наличие нескольких путей выведения и т.д.). Такая изменчивость может носить "интраиндивидуальный" характер. В одном случае она связана, например, с генетическим полиморфизмом цитохромов, который наблюдается в различных популяциях населения, в другом - с функциональным состоянием этих ферментов, меняющимся у одного и того же человека под влиянием различных внешних факторов (например, употребление грейпфрутового сока). Следовательно, результаты теста биоэквивалентности, выполненного на небольшой группе добровольцев, применявших сходную диету, могут оказаться невалидными для реальных клинических условий [10].

Кроме того, исследования биоэквивалентности не всегда возможно провести в отношении лекарственных препаратов, обладающих крайне низкой абсорбцией, в случае, когда концентрация анализируемого вещества в крови слишком низка и существующие аналитические методики не способны его выявить.

Существует и более фундаментальная проблема, связанная с тем, что истинно биоэквивалентные препараты оказывают на конкретного больного одинаковое действие (т.е. являются терапевтически эквивалентными). Но на практике определить это не представляется возможным, поскольку в исследованиях по изучению биоэквивалентности анализируются усредненные значения для генериков и оригинальных продуктов, отражающие среднюю эквивалентность по показателю биодоступности. Однако этого недостаточно, чтобы судить о том, насколько взаимозаменяемы препараты [11, 12]. Более достоверными можно считать результаты, которые получают, используя другие подходы - популяционный или индивидуальный: они позволяют оценить не только среднюю биоэквивалентность, но и равенство в распределении биодоступности внутри субъектов и между ними. Тем не менее регулятивные органы не санкционируют применение альтернативных подходов, их внедрение допускается только в особых ситуациях.

Заключение

Несмотря на конструктивную критику исследований биоэквивалентности как единственного метода контроля качества воспроизведенных лекарственных препаратов, данный метод давно широко используется во всех странах с передовым здравоохранением. Это объясняется тем, что если проведение исследований биоэквивалентности будет полностью подчиняться существующим законодательным актам, то полученные результаты будут достоверны и доказательны. Естественно, существуют случаи, когда, несмотря на соблюдение всех требований к исследованиям, полученных результатов будет недостаточно для того, чтобы сделать вывод об эффективности и безопасности воспроизведенного препарата. В этих случаях должны проводиться исследования другого рода, например, сравнительные клинические исследования.

Источники

1. Романов Б.К., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В. и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2015, 2: 3-8.

2. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.10.2014) "Об обращении лекарственных средств" (с изм. и доп.).

3. Постановление Правительства РФ от 28.10.2015 N 1154 "О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения".

4. Федеральный закон от 22.12.2014 N 429-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств".

5. Сводный отчет о проведении оценки регулирующего воздействия. Available from: http:reguLation.gov.ru/project/22466.htmL (cited 2015 Jan 12).

6. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clin Ther 2003, 25: 2875-90.

7. CDER guidance for industry: exposure-response relationships-study design, data analysis, and regulatory applications, April 2003. www.fda.gov/downLoads/Drugs/GuidanceCompLianceReguLatoryInformation/Guida nces/ucm072109.pdf (accessed 2009 Aug 2).

8. Malinowski H.J., Johnson S.B. Bioavailability and bioequivalency testing. In: Troy DB, ed. Remington: the science and practice of pharmacy. 21st ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & WiLkins, 2006: 1037-46.

9. Liow K., Barkley G.L., Pollard J.R., Harden C.L., Bazil C.W. Position statement on the coverage of anticonvulsant drugs for the treatment of epilepsy. Neurology, 2007, 68: 1249-50.

10. El-Tahtawy A.A., Jackson A.J., Ludden T.M. Evaluation of bioequivalence of highly-variable drugs using Monte Carlo simulations. I. Estimation of rate of absorption for single and multiple-dose trials using Cmax. Pharm Res, 1995, 12: 1634-41.

11. Миронов А.Н., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: зарубежный опыт, препятствия и становления концепции в России, роль научной экспертизы. Ремедиум, 2013, 10: 8-17.

12. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2007, 2: 40.