Оригинальное лекарственное средство: первый опыт клинического применения (I фаза). Современные требования (А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес, "Ремедиум", N 9, сентябрь 2011 г.)

Оригинальное лекарственное средство: первый опыт клинического применения (I фаза). Современные требования

Разработка новых и более совершенных ЛС играет важнейшую роль в здравоохранении всех стран. Главным этапом в исследовании потенциальных ЛС являются исследования I фазы, в которых препарат впервые применяется здоровыми добровольцами или пациентами. Первая фаза - это связующее звено между научными исследованиями и клинической практикой. Исследования I фазы можно отнести к экспериментальным исследованиям, связанным с клинической практикой. Эти исследования требуют всесторонних знаний, результат исследования зависит от правильно поставленных целей и задач и качества исследования. Вместе с тем безопасность и благополучие субъектов исследования - как здоровых добровольцев, так и пациентов - должны всегда быть на первом месте.

За последние 3 года в Российской Федерации исследования первой фазы составляют около 10% от всех исследований, разрешенных в стране (табл. 1).

Таблица 1

п/п	2008			2009			2010 (10 мес.)
Всего КИ	615			580			447
I фаза	28			24			38
ММКИ/ЛРФ/ЛЗ*	12	12	4	12	9	3	12	22	4
I/II фаза	10			17			9
* ММКИ - международное мультицентровое клиническое исследование, ЛРФ-локальное отечественное клиническое исследование, локальное зарубежное клиническое исследование.

Задачи в исследованиях I фазы включают: поиск методов оценки активности и эффективности новых лекарств, обмен данными о безопасности; расчет начальной дозировки; разработка протоколов с увеличением дозы; и - в интересах благополучия и безопасности субъектов исследования - неизменно пристальное внимание вопросам снижения рисков и управления ими в ходе проведения исследования.

Однако прежде чем потенциальное ЛС можно будет дать людям, разработчики препарата обязаны провести полномасштабные исследования на животных. Основные цели таких доклинических исследований заключаются в следующем:

- выявление действия препарата на системы организма (фармакодинамика);

- определение содержания препарата в крови, механизмов всасывания, распределения, метаболизма и выведения после попадания в организм (фармакокинетика);

- оценка токсичности диапазона доз препарата для животных, во много раз превышающих планируемые для людей, и в случае токсичности определение поражаемых органов и пределов безопасности, выраженных: а) в дозе, при которой не наблюдаются нежелательные эффекты (NOAEL), относительно массы тела и б) в воздействии препарата - концентрации препарата в кровотоке в течение 24 часов (токсикокинетика) [1];

- разработка оптимальной лекарственной формы препарата.

Только после тщательного изучения потенциального ЛС на животных и получения перспективных и безопасных результатов приступают к исследованиям I фазы. Большинство исследований I фазы проводится с участием здоровых добровольцев. Однако по этическим причинам и соображениям безопасности в некоторых исследованиях участвуют только пациенты с заболеванием, для которого разрабатывается препарат.

В успешных случаях исследования I-III фаз могут проводиться до 10 лет, однако многие продукты изымаются из разработки главным образом по следующим причинам:

- плохая переносимость или недостаточная безопасность препаратов для людей;

- неудовлетворительный фармакокинетический или фармакодинамический профиль;

- неэффективность или недостаточная эффективность для лечения целевого заболевания.

Десятилетний анализ исследований новых ЛС показал, что только в 60% случаев исследования I фазы переходили во II фазу и лишь 11% лекарственных средств попадали в продажу [4]. Исследования I фазы позволяют выявить ЛС с потенциалом на успех, а также отсеять неэффективные препараты без вовлечения большой выборки пациентов.

В настоящее время основополагающими документами регулирования проведения клинических исследований, в т.ч. I фазы в РФ являются:

- Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств";

- Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика";

- Постановление Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 "Об утверждении типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата";

- Приказ Минздравсоцразвития России от 31 августа 2010 N 774н "О Совете по этике".

При планировании исследования I фазы учитывается происхождение лекарственного препарата, например:

- химические структурные элементы,

- биотехнологические препараты,

- препараты клеточной терапии,

- препараты генной терапии,

- препараты, полученные из плазмы,

- другие экстрактивные средства,

- препараты растительного происхождения;

- гомеопатические препараты,

- радиофармацевтические соединения.

Биотехнологические ЛС (также называемые биологические лекарственные препараты) - это рекомбинантные белки, гормоны, цитокины, моноклональные антитела, генетические модифицированные микроорганизмы (ГММ) и генетические лекарственные препараты. В настоящее время у нас нет различий в регулировании исследований биотехнологических лекарственных препаратов, в отличие от мировой практики, где рассмотрение экспериментальных биологических препаратов высокой степени риска отличается от процедуры для других препаратов (увеличена продолжительность рассмотрения подобных исследований, клинические исследования генетических препаратов должны быть разрешены Консультативным комитетом по генетической терапии (GTAC)).

Для проведения исследований препаратов белкового происхождения и моноклональных антител предусмотрены дополнительные требования к исследователю. Например, он должен уметь купировать иммунные реакции, в т.ч. анафилактические [11]. Многие белки характеризуются длительным периодом полувыведения и требуют редкого приема пациентами. Поэтому для получения исчерпывающей картины о фармакокинетическом профиле и достоверной оценки иммунного ответа необходимо обеспечить достаточный период последующего наблюдения - 3 месяца или даже дольше.

Потенциальные ЛС, имеющие биологическое происхождение, относят к препаратам с более высоким риском, чем другие исследуемые препараты.

К биологическим лекарственным средствам повышенного риска относятся:

- любые соединения, способные вызвать тяжелое нарушение жизненно важных систем организма;

- препараты с агонистическим или стимулирующим действием;

- новые препараты или механизмы действия, для которых нет предшествующего опыта использования;

- видоспецифичные препараты, из-за которых доклиническая оценка риска осложнена или невозможна;

- сильнодействующие препараты, например, по сравнению с естественными лигандами;

- многофункциональные препараты, например двухвалентные антитела;

- мишени, связанные с клетками;

- мишени, действующие в обход нормальных механизмов регуляции;

- мишени иммунной системы;

- мишени в системах с потенциалом значительного биологического усиления in vivo.

Термин "повышенный риск" подразумевает, что оценка ЛС должна быть еще более тщательной и качественной, чем обычно, и не означает, что риск для субъектов может быть выше минимального.

Как правило, в первом исследования I фазы исследуются однократные дозы с возрастанием с целью оценки переносимости, безопасности, фармакокинетики и, если возможно, фармакодинамики исследуемого ЛС, а также сравнение результатов с выводами доклинических исследований. Последующие исследования I фазы - это исследования многократных возрастающих доз. К другим видам исследований I фазы относятся исследования по оценке:

- воздействия потенциальных факторов влияния, таких как пища, пол субъекта, возрастные и генетические различия, на активность препарата;

- зависимость ответной реакции от дозы или концентрации препарата (например, с помощью исследования биомаркеров [5] или введения стимулирующих препаратов (аллергены, серотонин, гистамин и т.п.);

- возможного взаимодействия препарата с зарегистрированными препаратами;

- всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата, меченных радиоактивным изотопом;

- биодоступности или биоэквивалентности препарата [6];

- влияния исследуемого продукта на интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) [7].

Возможно совмещение в одном исследовании и исследование с изучением однократной дозы, и исследование с изучением многократных доз лекарственного средства. В случае необходимости включают исследования влияния пищи или возраста, таким образом, исследование с первым включением людей - всего лишь первый этап в большом комплексе исследований.

До начала какого-либо исследования I фазы, помимо оценки рисков и обоснования такой оценки, необходимо выработать стратегию, гарантирующую минимальный риск на протяжении всего исследования. Выбор начальной дозы, является важнейшим аспектом управления рисками в исследовании.

В методике расчета безопасной начальной дозы, предлагаемой FDA [8], используется поэтапный подход:

- c начала доза, при которой не наблюдаются нежелательные эффекты, полученная из токсикологических исследований (NOAEL) [1], переводится в эквивалентную человеческую дозу (HED) исходя из площади поверхности тела;

- затем HED выбирается от наиболее подходящих особей;

- после этого для получения максимальной рекомендуемой начальной дозы (МРНД) применяется коэффициент безопасности (10-кратный);

- МРНД корректируется с учетом предполагаемого фармакологического действия препарата.

Данная методика отличается простотой и подтверждается обширным предшествующим опытом применения. Однако упор делается не на выборе дозы с минимальным фармакологическим эффектом у людей, а на дозе с минимальным риском токсичности с учетом NOAEL. Кроме того, целью является доза, а не воздействие препарата [2]. Таким образом, дополняющим методом определения безопасной начальной дозы может быть расчет на основе ожидаемой дозы, при которой наблюдается минимальный биологический эффект. В этом методе учитываются все имеющие значение данные и принимаются во внимание: новизна, активность, механизм действия, степень видоспецифичности, данные о зависимости дозы и ответной реакции в клетках человека и животных in vitro, данные о зависимости дозы/концентрации и ответной реакции у животных in vivo, результаты фармакокинетического и фармакодинамического моделирований, рассчитанная вовлеченность мишени в зависимости от концентрации и концентрация мишени или клеток-мишени у людей in vivo. Если по разным методикам получаются разные расчеты, берется минимальное значение и в фактической начальной дозе необходимо заложить предел безопасности. Если есть вероятность, что доклинические данные будут служить ненадежным ориентиром ответной реакции у людей, рассчитанная начальная доза уменьшается и повышается с небольшим шагом, чтобы кривая "доза - ответная реакция" не была крутой.

В исследованиях I фазы с повышением доз доза, как правило, с каждым приращением удваивается, и эта практика подтверждается логарифмически-линейной кривой "доза - ответная реакция". Однако увеличение дозы должно осуществляться только после тщательного анализа всех имеющихся данных об опыте применения предыдущих доз. Последовательные измерения содержания лекарственного средства в крови во время исследования позволяют повышать дозу исходя из воздействия ЛС [2]. Исследователи (врачи, клинические фармакологи, аналитики) должны рассмотреть все имеющиеся данные, в т.ч. из доклинических исследований, прежде чем принимать решение о повышении дозы. В случае опасений о переносимости и безопасности ЛС или превышения дозы, при которой не наблюдаются нежелательные эффекты, необходимо использовать промежуточную дозу при условии, что это предусмотрено протоколом. Основания для всех решений о повышении дозы должны регистрироваться в документах.

Также важнейшими аспектами управления рисками в исследованиях первой фазы является количество пациентов, получающих препарат в определенный момент времени, промежуток времени между приемами отдельными субъектами, состав групп, которые зависят от лекарственного средства, способа приема и типа исследования. Так, при самом первом назначении средства повышенного риска препарат назначается только одному субъекту, а если способ введения внутривенный - лекарство вводится медленной инфузией в течение нескольких часов, а не в виде быстрой инъекции, если основания для применения для второго метода нет. И наоборот, если изучаемое средство пониженного риска и применяется внутрь, группы субъектов могут получать препарат одновременно и с короткими промежутками, например через каждые 5-10 минут. Также надо принимать во внимание возможность оказания экстренной медицинской помощи в случае необходимости.

Считается, что исследования ЛС с первым включением людей сопряжены с более высоким риском, чем более поздние исследования I фазы. Однако риск на этапе перехода от доклинических исследований к исследованию с первым включением людей может быть не выше, чем в других случаях. Например, при переходе от однократной дозы к многократным, при смене молодых на пожилых добровольцев, при переключении с монотерапии на сочетанное применение с зарегистрированными препаратами во время исследований лекарственного взаимодействия. Надо отметить, что анализ результатов исследований I фазы свидетельствует о хороших показателях безопасности [9-10]. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений, связанных с исследуемым ЛС составляла около 0,02%. Риски оценивает команда исследователей путем изучения протокола, брошюры исследователя, досье испытуемого препарата, соотносят предсказуемые риски и неудобство с ожидаемой пользой для отдельно взятого субъекта и для будущих пациентов с соответствующим заболеванием. Каждый пациент получает разъяснения в информационном листке пациента. Разрешение на проведение исследования выдает уполномоченный федеральный орган на основании государственной научной, этической и правовой экспертизы, всесторонне оценивающий обоснованность и безопасность предстоящего клинического исследования I фазы.

В следующей статье мы продолжим разговор об основных требованиях, предъявляемых к клиническим центрам, участвующим в исследованиях I фазы.

Литература

1. Non-clinical safety studies for clinical trials. CPMP/ICH/286/95.

2. Toxicokinetics and exposure in toxicology studies. CPMP/ICH/384/95.

3. Pharmaceutical innovation. Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 387-96.

4. Kola I., Landis J. Can the industry reduce attrition rates? Nature Rev Drug Disc 2004; 3: 711.

5. Lesko L., Atkinson A. Use of biomarkers and surrogate endpoints in drug development. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 347-366.

6. Bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

7. Shah R. QT interval in drug development. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 188-202.

8. Estimating the safe starting dose for healthy volunteers. FDA, 2005.

9. Declaration of Helsinki. World Medical Association, 1996.

10. Sibille M., et al. Is phase 1 still safe? Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 502-503.

11. Resuscitation Council (UK). Guidelines, 2005.

А.Ю. Савченко,

К.С. Давыдова,

Г.В. Раменская,

В.Г. Кукес,

Филиал "Клиническая фармакология" НЦ БМТ РАМН,

Москва

"Ремедиум", N 9, сентябрь 2011 г.