Приложение VII. Требования к клиническим исследованиям лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения

Приложение VII

Требования к клиническим исследованиям лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения

Введение

Общие требования к клиническим исследованиям указаны в Приложении к Директиве 75/318/ЕЭС, Части 3. Настоящие Руководящие указания касаются тех клинических исследований, которые могут потребоваться для лекарств, предназначенных для длительного лечения. При планировании и разработке предпродажных долгосрочных исследований следует учитывать специфические проблемы, возникающие при исследовании каждого типа лекарственных средств для каждого заболевания; далее следуют общие указания, которые не исключают специальных рекомендаций для конкретных классов лекарственных средств.

"A"
1. Определение длительного лечения

(а) CPMP* уже определил длительное лечение в своих руководящих указаниях относительно канцерогенности как 'когда вероятно, что лекарство будет регулярно приниматься в течение значительного периода жизни, а именно, постоянно в течение минимум шести месяцев или кратковременно, но часто, таким образом, что общее воздействие будет аналогичным'.

(b) Таким образом, лечение лекарственными средствами может быть классифицировано на:

(i) нерегулярное, например, редкое использование обезболивающего средства для лечения зубной боли или головной боли, назначение антибиотика, повторное использование которого маловероятно, или использование газа для анестезии. Это не является длительным лечением;

(ii) периодическое лечение, например, регулярное назначение антибиотика для лечения хронического бронхита, или регулярное использование обезболивающего средства при дисменорее;

(iii) пролонгированное		например, лечение эпилепсии, гипертонии, ревматоидного артрита или сердечной недостаточности.
	}
(iv) пожизненное

Категории (iii) и (iv) признаются длительным лечением и применяются к любым лекарственным средствам, если высока вероятность того, что современная медицинская практика отнесет указанные лекарственные средства к одной из данных категорий, независимо от любых конкретных рекомендаций соответствующей компании. Будет ли категория (ii) отнесена к длительному лечению для целей настоящих Руководящих указаний, будет зависеть от обстоятельств конкретного медицинского случая, а в особенности от характера заболевания, а также от предполагаемых рисков и новизны вещества. Приведенные примеры даны для наглядности и не должны рассматриваться в качестве исчерпывающего перечня.

"В"
2. Установление эффективности в рамках долгосрочных исследований

(а) Необходимость подтверждения долгосрочной эффективности, как правило, предполагает, что эффективность краткосрочная уже была установлена для каждого направления использования надлежащим образом контролируемыми исследованиями фармацевтического состава и предложенной дозировки. Также должны быть представлены доказательства сохранения эффективности при длительном лечении или при повторном прервавшемся лечении.

(b) Если доступны соответствующие объективные критерии эффективности, надлежит пользоваться ими, а не субъективными критериями.

(с) Пациенты, вступающие в исследования, должны быть хорошо обследованы на предмет диагноза и существования факторов риска, а также настолько, насколько это возможно, должны представлять ту группу людей, которых позднее будут лечить данным лекарственным средством. В частности, в исследование обязательно должны быть включены представители крайних возрастных групп (дети, пожилые).

Что касается эффективности в целом, должно быть представлено подтверждение для каждого предполагаемого направления использования, полученное в результате надлежащим образом контролируемых исследований, проводившихся с таким количеством сравнимых друг с другом пациентов, которое достаточно для установления научной достоверности, а также с надлежащими и хорошо определенными конечными точками в качестве критериев эффективности.

Объем выборки должен быть достаточным для того, чтобы продемонстрировать соответствующие значительные различия. В случае незначительных отличий от контрольного препарата необходимо продемонстрировать с помощью расчетов статистической мощности исследования или доверительных интервалов, что чувствительность исследования была достаточной для того, чтобы показать соответствующие различия.

Как правило, должны проводиться рандомизированные контролируемые исследования с применением плацебо в соответствующих случаях.

Иные типы исследований при тщательной разработке и правильном проведении могут обеспечить дополнительные доказательства эффективности.

Длительность исследований может варьироваться в зависимости от цели исследования и характера лекарственного средства. Достаточно принять во внимание любые спонтанные изменения течения болезни, возможные эффекты лекарственного средства на течение заболевания и возможные изменения предписанного режима терапии пациентом.

Если предполагается, что сезонные изменения могут повлиять на течение болезни или реакцию на лечение, это должно быть принято во внимание при разработке исследований и анализе результатов.

Оценка результатов должна содержать как минимум один анализ всех пациентов, распределенных по лечебным и контрольным группам, включая всех отказавшихся по каким-либо причинам принимать дальнейшее участие в исследовании. По возможности должны быть зафиксированы причины, по которым пациенты отказались от участия в исследовании до его завершения. Должно быть приложено полностью документированное описание всех критических событий, в том числе тех, которые произошли после отказа от терапии.

(d) Если эффективность в краткосрочных исследованиях была установлена при более высокой дозировке, чем та, что использовалась в долгосрочных исследованиях, доказательства эффективности должны быть основаны на числах, полученных при соответствующей дозе или в рамках предложенного диапазона доз.

"С"
3. Установление безопасности в рамках долгосрочных исследований

(а) Что касается лекарственных средств, предназначенных для кратковременного использования, важно представить доказательства того, что наблюдалось достаточное количество пациентов для того, чтобы исключить частое наступление серьезных отрицательных реакций и определить частоту возникновения менее серьезных осложнений. Заявления об относительно низкой частоте возникновения отрицательных реакций должны сопровождаться сравнительными исследованиями.

Общая клиническая практика, как правило, должна включать в себя данные о крупной и представительной группе пациентов (например, 100), получавших лекарственное средство в течение как минимум 12 месяцев, независимо от показаний. В некоторых случаях заявитель может обосновать исследование с участием большего числа пациентов (от 200 до 300), но за более короткий период (шесть месяцев). Это может быть особенно актуально при исследовании лекарственных средств, предназначенных для периодического лечения. Если единственным показанием к применению соответствующего препарата является редкое заболевание, допустимо исследование с участием меньшего количества пациентов.

Указанные пациенты должны наблюдаться на предмет клинических, биохимических и гематологических отрицательных реакций. Кроме того, для некоторых лекарственных средств может быть полезно определить эффект на иммунную систему. Конкретные требования обязательно будут варьироваться в зависимости от характера лекарственного средства и заболевания, а также в зависимости от известных побочных эффектов сопутствующих веществ. Естественно, полное наблюдение указанной группы пациентов, как правило, будет представлять собой только часть общей клинической практики, связанной с длительным лечением. По возможности должны быть представлены данные об отдельных пациентах, получавших лекарственное средство в течение более длительного периода времени.

(b) Следующие специфические пункты также следует учитывать применительно к лекарственным средствам, предназначенным для длительного лечения:

(i) Маловероятно, что предпродажные исследования покажут полную картину долгосрочных отрицательных реакций, поэтому производителям настоятельно рекомендуется проводить надлежащий постмаркетинговый мониторинг;

(ii) Необходимы доказательства накопления лекарственного средства при предложенном режиме дозировки, а также доказательства того, что такой режим является безопасным и правильным. Указанные доказательства должны сопровождаться клиническими доказательствами безопасности;

(iii) При длительном лечении очевидна повышенная вероятность одновременного применения иных лекарственных средств, и особое значение следует уделить проблеме взаимодействия лекарственных средств;

(iv) Если возможно проявление сезонных отрицательных реакций, например, фотосенсибилизации, должны быть представлены соответствующие доказательства безопасности. Если отрицательные реакции могут проявиться у конкретных категорий пациентов (например, у пожилых или детей), вероятность лечения которых данным лекарственным средством высока, должны быть представлены доказательства безопасности для указанных пациентов;

(v) Если побочные эффекты проявляются у конкретной категории пациентов, и если безопасность лекарственного средства установлена для всех категорий пациентов, за исключением указанной категории, то доказательства безопасности должны быть основаны на результатах, полученных при исследовании с участием достаточного количества пациентов той группы, для которых использование препарата предполагается безопасным;

(vi) При необходимости должны быть проведены исследования, позволяющие определить наличие синдрома отмены при остановке приема лекарственного средства. Указанные эффекты по возможности следует отличать от обычного рецидива первоначальных симптомов;

(vii) Если побочные эффекты проявились при дозе, большей, чем рекомендованная, доказательства безопасности должны быть основаны на надлежащих числах, полученных при применении рекомендованного диапазона доз.

"D"
4. Фиксированные комбинации

(См. Руководящие указания ЕЭС относительно фиксированных комбинаций препаратов).

В основном, настоящие Руководящие указания применяются к новым фиксированным комбинациям так же, как и к полностью новым веществам. Однако требования в каждом конкретном случае будут зависеть от характера веществ и оригинальности фиксированной комбинации и ее предполагаемого использования.

______________________________

* Комитет по вопросам патентованных лекарственных препаратов (Committee for Proprietary Medicinal Products) - прим. перев.