Приложение IV. Фармакокинетики и метаболические исследования по оценке безопасности новых препаратов на животных

Приложение IV

Фармакокинетики и метаболические исследования по оценке безопасности новых препаратов на животных

Руководящие положения по применению главы I (F) и (G) части 2 Приложения к Директиве 75/318/ЕЭС в целях предоставления разрешения на маркетинг для нового лекарственного средства

1. Введение

Эти руководящие положения касаются исследований связей динамики поглощения, распределения и выделения новых препаратов с их метаболизмом, а также их безопасности. Для многих моментов в оценке лекарственного средства важны такие данные, как:

(a) оценка уровня лекарственного средства и его метаболитов и их динамики в крови, жидкостях и органах организма;

(b) получение информации о связи между целевой токсичностью органа и кровью, жидкостями организма и излечиваемого лекарственным средством органа;

(c) оценка возможности ферментативного действия и накопления лекарственного средства при повторном назначении;

(d) выбора при возможности вида животных, который будет использоваться в токсикологических исследованиях на основе их подобия человеку при обращении с лекарственным средством, и определение применимости этих исследований токсичности к человеку.

2. Спецификация лекарственного средства

Должна быть дана спецификация физических и химических свойств вещества лекарственного средства, а также должна быть обеспечена стабильность подготовительного этапа.

Когда используется маркированное лекарственное средство, должно быть указаны сведения об особенностях маркированного вещества и его специфическом действии. Должно быть уделено внимание выбору маркированного лекарственного средства согласно его вероятному метаболическому исходу.

3. Методы

Данные об уровне лекарственного средства и метаболитов в крови, жидкостях организма, органах и его выделениях могут быть получены физическими, химическими или биологическими методами. Исследователь должен обосновать используемые методы, их законность и воспроизводимость, включая специфичность, точность и аккуратность. (Исследование динамики его фармакодинамических эффектов может дать дополнительную полезную информацию.)

При использовании маркированных лекарственных средств необходимо обратить внимание на то, что уровень маркированного лекарственного средства в жидкостях организма, возможно, не соответствует имеющемуся немаркированному лекарственному средству, но может включать маркированные метаболиты и соединения. Необходимо обратить внимание на возможность обмена изотопов с эндогенными составами.

4. Виды животных

Вид животных для таких исследований должен быть обычно используемым в лаборатории для фармакологических и токсикологических исследований. При использовании других видов должны быть приведены причины.

Предварительное исследование кинетики и метаболизма лекарственного средства на некотором количестве людей дает полезную информацию для выбора вида животных, который будет использоваться при повторных исследованиях токсичности дозы.

5. Введение лекарственного средства

Дозы и способы введения лекарственного средства должны быть связаны, когда это представляется возможным, с предложенным клиническим использованием лекарственного средства. Один из выбранных способов должен гарантировать поглощение лекарственного средства, если это относится к использованию человеком.

6. Представление результатов

Должна быть предоставлена информация о следующих положениях:

(i) поглощение (фракционное поглощение, кинетика);

(ii) распределение в основных органах и тканях и динамика в жидкостях организма;

(iii) кровь, плазменный или серологический период полураспада;

(iv) соединение с белками плазмы;

(v) характеристика структуры метаболитов в выделениях и, если это представляется возможным, идентификация главных метаболитов;

(vi) путь и динамика экскреции лекарственного средства и его метаболитов;

(vii) если желчная экскреция является главным путем вывода, то должна быть исследована возможность кишечно-печеночной рециркуляции;

(viii) должен быть осуществлен количественный счет исхода примененной дозы;

(ix) должны быть исследованы возможности ферментативного действия. Если таковое имеется, должно быть исследовано его соответствие предложенному использованию лекарственного средства.

7. Выводы

Из этих исследований должны быть сделаны выводы, соответствующие целям, указанным в параграфе 1.