Методические указания МУК 4.1.3425-17 "Измерение массовой концентрации 2-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси]этанола фумарата (2:1) (кветиапина фумарат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 21 февраля 2017 г.)

Методические указания МУК 4.1.3425-17
"Измерение массовой концентрации 2-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси]этанола фумарата (2:1) (кветиапина фумарат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии"
(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 21 февраля 2017 г.)

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 05-30/RA.RU. 311787-2016/2016.

1. Назначение и область применения

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерений массовой концентрации кветиапина фумарата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,1-0,7 .

Методические указания носят рекомендательный характер.

2. Характеристика вещества

2.1. Физико-химические свойства

Кветиапина фумарат

Молекулярная масса: 883,1.

Регистрационный номер СAS: 111974-72-2.

Кветиапина фумарат - белый кристаллический порошок с температурой плавления 172-174°С, умеренно растворим в воде и спирте этиловом 96%-м, мало растворим в диметилсульфоксиде и в спирте метиловом.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика

Кветиапина фумарат - нейролептик, представитель нового класса атипичных антипсихотиков, умеренно опасен при введении в желудок, малотоксичен при внутрибрюшинном введении, оказывает слабое раздражающее действие на кожу и выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки, проявляет слабую функциональную кумулятивную активность.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) кветиапина фумарата в воздухе рабочей зоны 0,2 .

3. Погрешность измерений

При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации кветиапина фумарата метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности Р = 0,95).

Таблица 1

Метрологические характеристики

Диапазон измерений массовой концентрации кветиапина фумарата,	Показатель точности (границы относительной погрешности), , % при Р = 0,95	Показатель повторяемости (относительное среднеквадратическое отклонение повторяемости), , %	Показатель воспроизводимости (относительное среднеквадратическое отклонение воспроизводимости), , %	Предел повторяемости, r, %, Р = 0,95, n = 2	Критическая разность для результатов анализа, полученных в двух лабораториях, , %
От 0,1 до 0,5 вкл.	25	7	10	19	24
Св. 0,5 до 0,7 вкл.	23	4	6	11	15

4. Метод измерений

Измерение массовой концентрации кветиапина фумарата выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов кветиапина фумарата в спирте этиловом 96%-м поглощать УФ-излучение.

Измерение производят при длине волны 223 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое количество кветиапина фумарата в анализируемом объеме раствора пробы - 20 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации кветиапина фумарата в воздухе - 0,1 (при отборе 200 воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственной формы, cодержащей кветиапина фумарат. Определению не мешают вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), кальция гидрофосфат дигидрат, поливинилпирролидон, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид.

5. Средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы

5.1. Средства измерений

Спектрофотометр. Диапазон измерений (54 000-11 000) , воспроизводимость волновых чисел
Весы лабораторные с наибольшим пределом взвешивания 200 г, предел допустимой погрешности взвешивания мг	ГОСТ OIML R 76-1-11
Аспирационное устройство четырехканальное с диапазоном расхода 2,0-20 и пределом допустимой погрешности	ТУ 4215-000-11696625-03
Колбы мерные, 2-50-2, 2-100-2	ГОСТ 1770-74
Пипетки 1-1-2-1, 1-1-2-5, 1-1-2-10	ГОСТ 29227-91
Пробирки мерные с пришлифованными пробками, П-2-10-14/23 ХС	ГОСТ 1770-74
Секундомер	ГОСТ 8.423-81

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими характеристиками.

5.2. Реактивы

Кветиапина фумарат с содержанием основного вещества не менее 98,0% в пересчете на сухое вещество. НД ЛCP-008988/10-310810. П N 013043/01-150211
Спирт этиловый 96%-й ректификованный	ГОСТ Р 51723-01
Вода дистиллированная	ГОСТ 6709-72

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

5.3. Вспомогательные устройства и материалы

Аналитические аэрозольные фильтры гидрофобные на основе перхлорвинила с площадью рабочей поверхности 10 (фильтры)	ТУ 95-1892-89
Фильтродержатели	ТУ 95.72.05-77
Фильтры бумажные обеззоленные средней плотности (фильтры бумажные)	ТУ 6-09-1678-77
Бюксы стеклянные, СВ 24/10	ГОСТ 25336-82
Палочки стеклянные	ГОСТ 25336-82
Воронки химические	ГОСТ 25336-82
Кюветы кварцевые с толщиной оптического слоя 10 мм
Дистиллятор	ГОСТ Р 50444-92
Шкаф сушильный	ТУ 61-1-721-79

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6. Требования безопасности

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением N 1.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-83. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-09 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией, Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК и ОБУВ, установленные ГН 2.2.5.1313-03 и ГН 2.2.5.2308-07.

7. Требования к квалификации оператора

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8. Требования к условиям измерений

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

- температура воздуха	;
- атмосферное давление	(84-106) кПа;
- относительная влажность воздуха, не более	80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9. Подготовка к выполнению измерений

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.1. Приготовление растворов

9.1.1. Основной раствор кветиапина фумарата. Основной раствор кветиапина фумарата с массовой концентрацией 500 готовят растворением г кветиапина фумарата в спирте этиловом 96%-м в мерной колбе, вместимостью 100 .

Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.1.2. Рабочий раствор кветиапина фумарата. Рабочий раствор кветиапина фумарата с массовой концентрацией 100 готовят разбавлением 10 основного раствора кветиапина фумарата спиртом этиловым 96%-м в мерной колбе вместимостью 50 .

Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

9.2. Подготовка спектрофотометра

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.3. Установление градуировочной характеристики

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы кветиапина фумарата, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Таблица 2

Растворы для установления градуировочной характеристики при определении кветиапина фумарата

Номер градуировочного раствора	Объем основного раствора кветиапина фумарата с массовой концентрацией 500 ,	Объем рабочего раствора кветиапина фумарата с массовой концентрацией 100 , N 1,	Содержание кветиапина фумарата на фильтре, мкг	Массовая концентрация градуировочного раствора кветиапина фумарата,	Содержание кветиапина фумарата в анализируемом объеме градуировочного раствора, мкг
1	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
2	0,0	0,2	20,0	2,0	20,0
3	0,0	0,3	30,0	3,0	30,0
4	0,0	0,4	40,0	4,0	40,0
5	0,0	0,5	50,0	5,0	50,0
6	0,20	0,0	100,0	10,0	100,0
7	0,28	0,0	140,0	14,0	140,0

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 наносят основной раствор кветиапина фумарата с массовой концентрацией 500 и рабочий раствор кветиапина фумарата с массовой концентрацией 100 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5 приливают по 5 спирта этилового 96%-го и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 . Фильтры повторно обрабатывают 5 спирта этилового 96%-го и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют в мерных пробирках вместимостью 10 и доводят объем до метки спиртом этиловым 96%-м.

Оптическую плотность полученных градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 223 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор N 1).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания кветиапина фумарата в мкг.

9.4. Контроль стабильности градуировочной характеристики

Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 9.3 (в начале, середине и конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

, где (1)

, - значение оптической плотности образца кветиапина фумарата для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

- норматив контроля, , где

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика нестабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.5. Отбор проб воздуха

Отбор проб воздуха проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 с изменением N 1 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" и Р 2.2.2006-05 (прилож. 9) "Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", раздел 2 "Контроль соответствия максимальным ПДК".

Одновременно отбирают две параллельные пробы.

Воздух с объемным расходом 20 аспирируют через фильтр, помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации кветиапина фумарата на уровне 0,1 (1/2 ОБУВ) необходимо отобрать не менее 200 воздуха в течение 10 мин.

Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение недели.

10. Выполнение измерения

Фильтр с отобранной пробой переносят в бюкс, пипеткой вместимостью 5 приливают 5 спирта этилового 96%-го и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другой бюкс. Фильтр повторно обрабатывают 5 спирта этилового 96%-го, оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтр тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку с пришлифованной пробкой, вместимостью 10 . Объем раствора доводят до метки спиртом этиловым 96%-м и далее анализ проводят аналогично градуировочным растворам.

Оптическую плотность полученного анализируемого объема раствора пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 223 нм по отношению к раствору сравнения, используя чистый фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.

Количественное определение содержания кветиапина фумарата в анализируемом объеме раствора пробы проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в спирте этиловом 96%-м вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, содержащих кветиапина фумарат.

11. Вычисление результатов измерений

Массовую концентрацию кветиапина фумарата в воздухе рабочей зоны С, , вычисляют по формуле:

, где (2)

а - содержание кветиапина фумарата в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

- объем воздуха, отобранный для анализа и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

, где (3)

, - результаты параллельных определений массовой концентрации кветиапина фумарата в воздухе рабочей зоны, ;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12. Оформление результатов измерений

Результат количественного химического анализа представляют в виде:

, при Р = 0,95, где

- среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, ;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат анализа ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация кветиапина фумарата менее 0,1 (более 0,7 )".

13. Контроль результатов измерений

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью по формуле:

, где (4)

, - средние значения массовой концентрации кветиапина фумарата, полученные в первой и второй лабораториях, ;

- значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.3).

При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.4).

13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории

Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-02, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации

А.Ю. Попова