Методические указания МУ 3.3.2.1886-04 "Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представление результатов" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 4 марта 2004 г.)

3.3.2. Медицинские иммунобиологические препараты

Методические указания МУ 3.3.2.1886-04
"Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представление результатов"
(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 4 марта 2004 г.)

Введены впервые

1. Область применения

1.1. Настоящие методические указания устанавливают порядок валидации химических и физико-химических методов контроля качества (далее - методов) медицинских иммунобиологических препаратов (далее - МИБП).

1.2. Методические указания предназначены для организаций, производящих МИБП и органов и учреждений, осуществляющих контроль и надзор за МИБП.

1.3. Необходимость валидации методов контроля МИБП определена требованиями, изложенными в СП 3.3.2.1288-03 "Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов" и ОСТ 42-510-98, а также рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

2. Общие положения

2.1. Целью валидации химических и физико-химических методов контроля МИБП (далее - валидация методов) является:

- установление пригодности метода для оценки качества конкретного МИБП в соответствии с требованиями нормативных документов (далее - НД);

- обеспечение единства оценки химических и физико-химических показателей качества в организациях, производящих МИБП и в национальном органе контроля МИБП (НОК) - Государственном НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (далее - ГИСК им. Л. А. Тарасевича) и других испытательных организациях.

2.2. Задача валидации - определение характеристики (свойств) метода и показателей его точности при использовании в конкретной организации.

2.3. Валидации подлежат:

2.3.1. Действующие методы контроля по Государственной фармакопее (далее - ГФ) XI и не вошедшие в очередное издание ГФ (например, общая фармакопейная статья (далее - ОФС) "Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов" 42-3874-99 или методические указания по методам контроля (далее - МУК) "Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям" МУК 4.1/4.2.588-96, а также методы контроля по фармакопейной статье (далее - ФС) и фармакопейной статье предприятия (далее - ФСП) на МИБП.

2.3.2. Ранее валидированные методы контроля после внесения изменений, касающихся области их применения, условий проведения, замены применяемых в них средств измерений, материалов реактивов.

2.3.3. Методы контроля, результаты которых используют для мониторинга технологического процесса.

2.3.4. Новые методы, результаты которых будут использовать для контроля качества сырья, продуктов на стадиях технологического процесса и готовой продукции.

2.4. Валидацию методов проводят по мере представления НД на МИБП или на методы контроля на рассмотрение или пересмотр.

2.5. Валидацию проводят с применением оборудования и средств измерения, аттестованных и внесенных в реестр Госстандартом РФ или Минздравом РФ, или имеющих сертификат калибровки, выданный Госстандартом РФ. На средства измерения должны быть документы, подтверждающие их поверку или калибровку.

2.6. При валидации новых методов определяют характеристики (свойства) метода и показатели его точности.

К характеристике метода относят:

- специфичность;

- линейность;

- диапазон определяемых величин;

- предел обнаружения или предел количественного определения;

- чувствительность.

Выбор характеристики (свойства) зависит от области применения метода, например, оценку предела обнаружения или предела количественного определения необходимо проводить, прежде всего, для методов контроля примесей или остаточных количеств вещества. Характеристики (свойства) нового метода, как правило, определяют на стадии его разработки.

Показателями точности являются:

- прецизионность (т.е. повторяемость и воспроизводимость);

- правильность.

Показатели точности определяют после освоения метода исполнителями.

2.7. При валидации уже использующихся методов контроля определяют показатели точности - прецизионность (повторяемость, воспроизводимость) и правильность. При определении этих показателей подтверждают характеристики метода: линейность, диапазон определяемых величин, пределы обнаружения или количественного определения.

2.7.1. Прецизионность метода определяют для всех методов контроля независимо от их назначения и области применения.

2.7.2. Правильность устанавливают для методов, предназначенных:

- для расширения области применения действующего метода контроля по п. 2.3.1;

- для замены действующего метода контроля по п. 2.3.1;

- для применения наряду с действующим методом контроля по п. 2.3.1.

3. Организация и порядок проведения валидации методов

3.1. Валидацию методов контроля, разрабатываемых или используемых на уровне или в рамках национальных или отраслевых стандартов, т.е. предназначенных для контроля готовой продукции (ОФС, ФС, ФСП, МУК) проводят в два этапа.

3.1.1. Первый этап валидации проводит организация, разработавшая или использующая метод контроля. Валидацию проводит подразделение, ответственное за валидацию - отдел биолого-технологического контроля (далее - ОБТК) или отдел обеспечения качества (далее - ООК). На первом этапе определяют (для нового метода) или подтверждают (при ревалидации) характеристики (свойства) метода и показатели его точности (повторяемость, внутрилабораторная воспроизводимость, при необходимости - правильность) в соответствии с прилож. 3 и 4.

3.1.2. Второй этап валидации проводит ГИСК им. Л.А. Тарасевича с участием организаций, использующих метод контроля. На втором этапе валидации определяют правильность и воспроизводимость метода в разных организациях.

3.2. Валидацию методов контроля, использующихся для мониторинга технологического процесса или в соответствии с регламентом производства препарата, проводят ОБТК, ООК или лаборатория, ответственная за валидацию методов контроля. При валидации данных методов проводят только первый этап валидации.

3.3. Валидацию методов контроля допускается совмещать с проведением приемочных испытаний оборудования, предназначенного для обеспечения этих методов и регламентированного в НД на метод. Программу приемочных испытаний оборудования согласовывают с ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

3.4. Работу по валидации метода контроля проводят в соответствии с планом организации по валидации. Руководитель организации назначает руководителя соответствующего этапа валидации, а также рабочую группу для проведения валидации.

3.5. Подразделение, проводящее валидацию метода, составляет программу проведения его валидации.

3.6. Для составления программы валидации разработчик метода представляет следующие документы:

3.6.1. Для первого этапа валидации:

- проект метода, оформленный в соответствии с требованиями прилож. 2 (за исключением показателей точности, согласовывающих и утверждающих подписей);

- отчет о разработке метода и изучении его характеристик (свойств) с включением всех экспериментальных данных, в т.ч. протоколы проведения анализов;

- сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;

- при необходимости, по требованию лаборатории, проводящей валидацию, должны быть представлены другие дополнительные сведения.

3.6.2. Для второго этапа:

- метод контроля, оформленный в соответствии с требованиями прилож. 2, с включением показателей точности, установленных для одной лаборатории (организации);

- отчет о первом этапе валидации, в т.ч. протоколы валидации;

- сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;

- при необходимости по требованию ГИСК им. Л.А. Тарасевича должны быть представлены другие дополнительные сведения.

3.7. Программу работ по валидации согласовывает главный метролог или лицо, ответственное за метрологическую службу организации, и утверждает руководитель организации, проводящей валидацию (или лицо, которому переданы эти полномочия, например, руководитель по качеству организации).

3.8. В программе валидации должно быть указано:

- задачи валидации;

- руководитель этапа и рабочая группа;

- метод, изложенный в виде стандартной операционной процедуры (в дальнейшем - СОП);

- порядок проведения валидации;

- сроки проведения валидации на соответствующем этапе;

- перечень организаций, лабораторий, сотрудников, принимающих участие в валидации;

- форма протокола валидации;

- при определении точности метода указывают порядок обеспечения участников валидации пробами образцов, включая сроки предоставления проб участникам валидации.

3.9. В состав документов, предоставляемых участникам валидации при определении точности, входят:

- метод, оформленный в виде СОП или проект общей ФС аттестуемого метода контроля (без показателей точности);

- программа проведения валидации, а именно, часть, включающая:

- задачи валидации;

- инструкцию по хранению проб и по обращению с ними;

- последовательность испытаний отдельных проб в каждой лаборатории, определенную в случайном порядке;

- сроки и порядок представления результатов испытаний;

- форму протокола валидации в части сбора первичных данных (прилож. 5), в котором должно быть предусмотрено указание:

- N НД, производитель, N серии (партии), дата выпуска, срок годности основных реактивов;

- типа и марки оборудования, включая мерную посуду (пипетки, бюретки и т.д.);

- для измерительного оборудования - дату последней поверки (калибровки) и проверки.

3.10. Выполнение программы валидации, оформление протоколов и составление отчета обеспечивают руководители этапов валидации.

3.11. Составление программы валидации и обработку результатов проводят с привлечением специалистов в области метрологии и математической статистики.

4. Обработка и оформление результатов валидации

4.1. Результаты по первому и второму этапам валидации оформляют соответствующими отчетами с приложением всех исходных данных, расчетов показателей точности, протоколов валидации по всем лабораториям, сводных данных по результатам валидации, а также анализом данных и заключения о результатах валидации. Отчеты оформляют не менее чем в двух экземплярах.

4.2. Отчет по первому этапу валидации подписывают исполнитель, руководитель первого этапа работ, руководитель ОБТК или ООК или руководитель по качеству организации, проводящей валидацию, представитель организации-разработчика оборудования (в случае совмещения работ по проведению валидации метода контроля и приемочных испытаний оборудования) и утверждает руководитель организации.

4.3. Отчет по второму этапу работ подписывают руководитель второго этапа работ, ответственный исполнитель и руководитель по качеству ГИСК им. Л.А. Тарасевича, руководитель организации, участвовавшей в валидации, руководитель ОБТК или ООК этой организации. Отчеты согласовывает главный метролог ГИСК им. Л.А. Тарасевича и утверждает руководитель ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

4.4. Материалы по первому этапу валидации (отчет о первом этапе валидации с включением экспериментальных данных и расчетов показателей точности) проходят экспертизу в составе проектов НД (ФСП, регламента производства).

4.5. При положительных результатах валидации на метод, прошедший первый этап валидации, оформляют свидетельство о проведении первого этапа валидации (прилож. 6), в СОП включают пределы определяемых величин и численные значения показателей точности для одной лаборатории (организации), а также процедуру и периодичность контроля показателей точности. Результаты валидации, полученные в данной организации, не могут быть использованы при внедрении метода в другой организации.

На метод контроля, прошедший второй этап валидации, оформляют свидетельство о валидации (прилож. 7). В НД на метод включают показатели точности, а также указывают процедуру и периодичность контроля точности.

4.6. При отрицательных результатах валидации в отчете указывают, что следует провести дополнительное исследование и анализ полученных результатов с целью уточнений положений метода и в срок (указать срок, согласованный с разработчиком метода или рабочей группой) и представить метод на повторную валидацию.

Отрицательным результат валидации признают в следующих случаях:

- если выявлено отсутствие специфичности и линейности;

- если выявлено несоответствие предела обнаружения или предела количественного определения требованиям к допустимому содержанию примеси в НД на препарат;

- если выявлено несоответствие показателей точности требованиям к допустимому диапазону показателя, установленному в НД на препарат.

5. Библиографические данные

1. СП 3.3.2.1288-03 "Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов".

2. МУК 4.1/4.2 588-96 "Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям".

3. ФС 42-3874-99 "Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов".

4. MP N 11-3/11-09-03 "Составление, рассмотрение и введение в действие стандартных операционных процедур".

5. ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

6. ГОСТ Р ИСО 5725-1-02 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения".

7. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements. Part 2: Validation. WHO Geneva, 1999.

8. The fitness for purpose of analytical methods. A laboratory guide to method valydation and related topics. Eurachem Guide, 1998.

9. European Pharmacopoeia 2000. Statistical methods.